Regulation der Differenzierung und Funktion von Skelettmuskelzellen durch den Adenosin A2B Rezeptor
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Adenosinrezeptor A2B ist ein Gs Protein gekoppelter GPCR mit hoher Expression in humanen und murinen Skelettmuskeln und Skelettmuskelzellen. Stimulation von Skelettmuskelzellen mit Adenosin resultiert in einer signifkanten Erhöhung intrazellulärer cAMP Spiegel und dieser Vorgang wird durch den A2B Rezeptor vermittelt. Skelettmuskeln sind entscheidend für den Energieverbrauch des Menschen, in Ruhe und nach Bewegung oder Training. Dementsprechend ist eine Muskel-vermittelte Erhöhung des Energieverbauchs eine wichtige Säule einer Anti-Adipositas Therapie gerade auch hinsichtlich der pandemischen Ausmasse der Adipositas. Da intrazelluläre cAMP Spiegel wichtig für die Funktion und Regenerationsfähigkeit von Skelettmuskelzellen sind haben wir in Anbetracht der hohen Expression im Rahmen dieses Antrages zuerst die Rolle des A2B Rezeptors in Skelettmuskeln in vivo untersucht. Hierzu wurde eine Skelettmuskel-spezifische A2B knockout Maus generiert und untersucht. Die Deletion von A2B führte zu einer verringerten Muskelnmasse und Muskelkraft – unabhängig vom Körpergewicht. Umgekehrt erhöhte eine pharmakologische Stimulation des A2B Rezeptors mit einem spezifischen Agonist die Muskelmasse und Kraft. Dies war insbesondere sichtbar in gealterten Mäusen, wo eine A2B Stimulation den Erhalt der Kraft vermittelte bis hin zu einem Niveau von jungen Kontrolltieren. Insbesondere mit Blick auf den altersbedingten Verlust von Muskelmasse und Kraft – Sarkopenie – und auf Grund der Tatsache dass Sarkopenie wiederum mit Adipositas im Alter assoziiert ist sind diese Daten wichtig. Die Deletion von A2B in Skelettmuskeln führte darüber hinaus auch zu einer verringerten Menge an Satellitenzellen, welche wichtig sind für den Erhalt und Regeneration der Muskelqualität im Alter. Auch bei Verwendung eines Diät-induzierten Adipositas Mausmodells resultierte die Behandlung mit A2B Agonist in einem verbesserten Verhältnis von Körperfett zu Muskelmasse und dem Erhalt von Muskelkraft. Wichtig war auch die Erkenntnis, dass auch in humanen primären Skelettmuskelzellen der Sauerstoffverbrauch – direkter Marker für den Energieverbrauch – nach Stimulation des A2B Rezeptors signifikant erhöht war. Darüber hinaus resultierte die A2B Stimulation in einer erhöhten Aufnahme von Glukose und Glykolyse und in signifkant erhöhter Expression von Satellitenzell Markergenen. Die Analyse von humanen Skelettmuskelbiopsien ergab eine positive Korrelation des Sauerstoffverbrauches mit der A2B Epxression sowohl unter basalen Bedingungen, als auch nach Anbietung von Succinat als Substrat. Diese Daten deuten darauf hin, dass auch im Menschen eine Adenosin Rezeptor A2B Stimulation positive Effekte auf den Energiehaushalt und die Verfügbarkeit von Muskelstammzellen haben könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Adenosine/A2B Receptor Signaling Ameliorates the Effects of Aging and Counteracts Obesity. Cell Metab. 2020;32(1):56-70.e7
Gnad T, Navarro G, Lahesmaa M, Reverte-Salisa L, Copperi F, Cordomi A, Naumann J, Hochhäuser A, Haufs-Brusberg S, Wenzel D, Suhr F, Jespersen NZ, Scheele C, Tsvilovskyy V, Brinkmann C, Rittweger J, Dani C, Kranz M, Deuther-Conrad W, Eltzschig HK, Niemi T, Taittonen M, Brust P, Nuutila P, Pardo L, Fleischmann BK, Blüher M, Franco R, Bloch W, Virtanen KA, Pfeifer A
