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Projekt
Bedeutung mechanosensitiver microRNAs für Knorpelfunktion und Pathophysiologie der Osteoarthrose
Antragstellerin
Privatdozentin Dr. Solvig Diederichs, seit 1/2023
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277277765
Mechanische Belastung ist von essentieller Bedeutung für die Gelenkshomeostase aber auch der wichtigste ätiologische Faktor für die Entstehung von Osteoarthrose (OA). In der ersten Förderperiode entdeckten wir die ersten mechanosensitiven microRNAs (miRs), die durch definierte anabole und/oder katabole mechanische Belastungsprotokolle in humanem Knorpelersatzgewebe reguliert wurden. Wir definierten Integrine und Zelladhäsionsmoleküle als putative Zielgene dieser miRs und deckten die Notwendigkeit für Anpassungen der Extrazellulärmatrix (EZM) – Zellinteraktion sowie den Ersatz entwichener Proteoglykane in Antwort auf Belastung auf. Wir zeigten, dass sich WNT- und BMP-Aktivität mit zunehmendem EZM-Gehalt von Knorpel änderten, hochrelevant für die GAG-Synthese nach Belastung waren und somit die Mechanokompetenz von Knorpel beeinflussten. OA-typische Knorpeleigenschaften wie ein abnehmender EZM-Gehalt einerseits und ein hypertropher Phänotyp von Chondrozyten andererseits hatten negative Auswirkungen auf die Proteoglykan-Synthese nach Belastung was die verringerte Belastungskompetenz von OA Knorpel in unserem Modell belegt. Belastung verschob die Integrin-Expression weg von kollagenbindendem ITGA11/ITGA10 hin zu Fibronektin-bindendem ITGA5 und eine Verbindung der Mechano-miR-Regulation zum wichtigsten Mechanotransduktions-Signalweg ERK1/2 rückt die Integrin-abhängige versus FGF-Rezeptor-abhängige ERK1/2 Aktivierung in den Fokus künftiger Arbeiten. Im Verlängerungszeitraum planen wir, in Kooperation mit Mitgliedern des Konsortiums, eine Verfeinerung der diagnostischen Eignung der neuen Mechano-miRs zur Erkennung von lasttragendem Knorpel, sowie einer potentiellen Transmission in Synovialflüssigkeit und Serum von OA-Patienten mit bestätigter einseitiger Knorpelabrasion. Wir werden unser Verständnis von Regulationsmechanismen und Funktion der Mechano-miRs vertiefen, indem Knorpel während der mechanischen Belastung schmerzsensibilisierenden Molekülen ausgesetzt wird, die ERK1/2 beeinflussen können und indem wir drei Wege der Mechanotransduktion von der EZM zu den Chondrozyten in den Fokus rücken: i) direkte Kraftübertragung von Kollagenen/Fibronektinen zu β1-Integrinen, ii) lastbedingte Freisetzung von EZM-gespeichertem FGF, das zur FGF-Rezeptoraktivierung führt and iii) Kraft-abhängige Modulation des perizellulären Heparansulfat-gebundenen Wachstumsfaktorreservoirs in Knorpel durch Imitation OA-assoziierter Veränderungen der HS-Sulfatierung im in vitro OA Model. Weil mechanische Signale sowohl günstige Einflüsse ausüben als auch solche, die die Erkrankung vorantreiben, wird ein besseres Verständnis der wichtigsten Mechanismen und Signalwege der Mechanotransduktion zu einer Auswahl neuer Diagnose- und Behandlungsstrategien für OA führen können.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Ehemalige Antragstellerin
Professorin Dr. Wiltrud Richter, bis 12/2022
