Modulation der PDE2 Aktivität bei Herzinsuffizienz und Arrhythmien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ali El-Armouche; Dr. Susanne Kämmerer
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289281296

Herzinsuffizienz und tödliche ventrikuläre Arrhythmien bleiben weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Während die etablierten Therapien die Aktivierung neurohormoneller Systeme hemmen (wie z.B. Blockade des β-adrenergen Signalwegs und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems), zielen neue Konzepte auf die zusätzliche Aktivierung von Schutzmechanismen ab, z.B. die Aktivierung des natriuretischen Peptid (NP)-Systems. Phosphodiesterase 2 (PDE2) ist ein bislang wenig beachtetes Enzym, das das β-adrenerge und das NP-System auf besondere Weise verbindet. Unter den PDEs hat es die einzigartige Eigenschaft, durch cGMP stimuliert zu werden, was dann zu einer gesteigerten cAMP-Hydrolyse führt und somit einen negativen Cross-talk Mechanismus zwischen den cAMP und cGMP Kaskaden vermittelt. Während die (patho-)physiologische Rolle von PDE2 im Herzen noch weitestgehend unbekannt ist und zum Teil kontrovers diskutiert wird, deuten unsere Daten auf eine kardioprotektive und antiarrhythmische Rolle von PDE2 bei Herzerkrankungen hin. Unser Ziel ist es, die physiologische und pathophysiologische Rolle von PDE2 im Herzen aufzuklären. Zu diesem Zweck haben wir unter anderem herzspezifische PDE2-Knockout Mausmodelle generiert, um einen kompletten Verlust von PDE2 zu simulieren. Wir werden in vivo und in vitro Techniken kombinieren, um die Auswirkungen von PDE2 auf die Herzfunktion sowie deren Funktionen im subzellulären cGMP/cAMP-Crosstalk zu entschlüsseln. Des Weiteren werden wir mechanistische Einblicke in die kardiale subzelluläre cAMP-Regulation durch die drei PDE2-Isoformen, in die antiarrhythmische Wirkung und in die PDE2-Funktionen während des kardialen Remodelling geben. Darüber hinaus werden wir das Proof-of-Concept der therapeutischen PDE2-Stimulation durch pharmakologische Behandlung von Wildtyp- und PDE2-KO-Mäusen mit cGMP-fördernden NO-Donatoren sowie NPs liefern. Die Aufklärung der mechanistischen Rolle von PDE2 bei Herzinsuffizienz und Arrhythmien kann dazu beitragen, innovative neue Therapieansätze auf Basis pharmakologisch modulierbarer PDE2-Aktivität zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen