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Modulation der PDE2 Aktivität bei Herzinsuffizienz und Arrhythmien

Antragstellerinnen / Antragsteller Professor Dr. Ali El-Armouche; Dr. Susanne Kämmerer
Fachliche Zuordnung Pharmakologie
Kardiologie, Angiologie
Förderung Förderung von 2015 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289281296
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Arrhythmien sind häufige Komplikationen bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) und tragen erheblich zur Mortalität bei, da sie zu plötzlichem Herztod führen können. Die Pharmakotherapie von Arrhythmien ist eine klinische Herausforderung. Daher sind neue Konzepte wünschenswert. Unter den pathophysiologischen Veränderungen bei HI spielt die chronische Stimulation der β-Adrenozeptoren (β-AR) und die damit verbundene dauerhafte Aktivierung des cAMP-Signalwegs eine herausragende Rolle für die Progression der HI. Während Betablocker die hyperaktive cAMP-abhängige Kaskade hemmen, unterstützen neue therapeutische Strategien die kardioprotektiven Wirkungen von cGMP-bildenden natriuretischen Peptiden (NP). Im Gegensatz zu anderen Phosphodiesterasen (PDE) ist die PDE2 bei HI hochreguliert und kann durch cGMP stimuliert werden, um ihre cAMP-Hydrolyse zu steigern. Die Bedeutung der PDE2 im Herzen wird kontrovers diskutiert. Im Projekt wurde die Rolle der PDE2 für die kardiale Funktion und die Entwicklung von Arrhythmien untersucht. Zunächst konnten wir demonstrieren, dass die Überexpression der PDE2 vor Katecholamin-induzierten Arrhythmien schützt. Eine höhere PDE2-Aktivität reduzierte signifikant die Inzidenz von β-AR-induzierten Arrhythmien wie Nachdepolarisationen und spontanen Aktionspotentialen bei Mäusen. Damit könnte die Aktivierung der PDE2 durch NP eine neuartige intrazelluläre therapeutische Strategie bei kardialen Arrhythmien darstellen. Im Projekt konnten wir die cGMP-abhängige PDE2 Stimulation mittels CNP als neue antiarrhythmische Therapiemöglichkeit identifizieren. CNP reduzierte signifikant Arrhythmien nach Ischämie/Reperfusionsschaden und verminderte β-AR-induzierte proarrhythmische Erregungen und Ca2+ Freisetzungen. Die antiarrhythmische CNP Wirkung wurden bei pharmakologischer PDE2 Hemmung oder Kardiomyozyten-spezifischer PDE2 Deletion nicht beobachtet. In Kooperation konnten wir eine signifikante Verbesserung der HI nach gentherapeutisch gesteigerter PDE2 Expression im Herzen von Mäusen zeigen. Lebensbedrohliche Arrhythmien treten auch bei Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie auf. Um die antiarrhythmischen Wirkungen der cGMP-abhängigen PDE2 Aktivierung unter pathophysiologischen Bedingungen zu prüfen, untersuchten wir die Wirkungen des CNP-Derivats Vosoritid (VO) in diabetischen Mäusen, welches eine längere Plasmahalbwertszeit als CNP aufweist und bereits zur Behandlung von Achondroplasie zugelassen ist. Wir konnten zeigen, dass VO abnormale kardiale Ca2+ Freisetzungen vermindert und Arrhythmien bei diabetischen Mäusen signifikant reduziert. Daher könnte VO als neuartiges antiarrhythmisches Medikament genutzt werden. Zusammenfassend weisen unsere Studien auf eine entscheidende Rolle der PDE2 bei der Regulierung der kardialen Funktion und ihr Potenzial als therapeutisches Ziel zur Behandlung von Arrhythmien und Herzinsuffizienz hin.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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