Signaltransduktion des Aktin-Bindeproteins Cortactin in der bakteriellen Pathogenese

• Antragstellerin: Dr. Nicole Tegtmeyer
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289286761

Zahlreiche pathogene Mikroorganismen nutzen Signaltransduktionsprozesse innerhalb ihres eukaryontischen Wirtes für ihre Zwecke aus, wodurch die Entstehung von Erkrankungen begünstigt wird. Die molekulare Organisation des Zytoskeletts spielt eine wesentliche Rolle bei einer Vielzahl von vitalen zellulären Prozessen, wie z.B. der Membrandynamik, Zellwanderung, Adhäsion und Transport. Daher können Pathogene, die das Zytoskelett und verschiedene Kinasen als Angriffsziel nutzen, sehr schnell und effektiv ihre Wirtszelle umprogrammieren und damit krankheitsassoziierte Prozesse auslösen (Müller*, Tegtmeyer* et al. 2012). Ein bevorzugtes Angriffsziel von mikrobiellen Effektoren ist das Protein Cortactin im zytoskelettalen Netzwerk. Erste Studien an pathogenen Escherichia coli, Neisserien, Listerien, Shigellen, Campylobacter, Helicobacter und Staphylokokken haben gezeigt, dass Cortactin wahrscheinlich eine Rolle in der Invasion, Aktin-basierten Zellwanderung, Aktinpodest-Bildung und Zell-Zell-Dissoziation spielt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass diese Prozesse häufig mit einer Änderung der Lokalisation und/oder der Phosphorylierung von Cortactin einhergehen (Tegtmeyer et al. 2011). Demnach hat sich Cortactin zu einem bevorzugten zellulären Ziel von Mikroben entwickelt und kann somit als eine Achillesferse des Aktin-Zytoskeletts angesehen werden. Dennoch sind die molekularen Mechanismen, die an diesem Szenario beteiligt sind, weitgehend unbekannt. Insbesonders ist Cortactin Ziel von verschiedenen Kinasen, aber es bleibt unklar welche der Tyrosine (Y-421, Y-470, Y-482) und/oder Serine (S-113, S-405, S-418) während der Infektion phosphoryliert werden und welche nachgeschalteten Signalwege durch die einzelnen Phosphorylierungsereignisse reguliert werden. Daher ist Ziel des Projekts, die Rolle bakterieller Faktoren bei der Regulierung von Cortactin zu untersuchen. Von besonderem Interesse ist dabei, wie diese Faktoren die Phosphorylierung von Cortactin manipulieren, um spezifische zelluläre Signalwege für ihre Zwecke auszunutzen und Krankheitsprozesse auslösen. Dieses Vorhaben soll zur Aufklärung wichtiger molekularer Ereignisketten auf der Ebene der Pathogen-Wirtszell-Interaktion führen und so die Identifizierung der wesentlichen Determinanten des Infektionsprozesses ermöglichen, die gleichfalls als Ansatzpunkt für neue Interventionsmöglichkeiten betrachtet werden können. * (gleichberechtigte Erstautorenschaft)

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen