Modulation der Immunreaktion auf Tumorgewebe mittels unterschiedlich glykosylierter tumorspezifischer IgG

• Antragsteller: Dr. Jasper Prüßmann
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289291972

Die Rolle von Antikörpern (Ak) bei der immunologischen Tumorabwehr ist noch weitgehend unklar. Einerseits wurde ein Wachstum fördernder Einfluss beschrieben, der sich in Tiermodellen sowohl von entstehenden als auch etablierten Tumoren zeigte; andere Arbeiten kamen zu entgegensetzten Ergebnissen. Diskutiert wird, dass tumorspezifische (tu-spez.) Ak, neben der Ak-vermittelten zellulären Zytotoxizität, die Aufnahme von Tumorantigenen durch Antigen-präsentierende Zellen (APZ) im Tumorgewebe selbst oder in Tumor drainierenden Lymphknoten (LK) über verschiedene Immunglobulin (Ig)-Rezeptoren der APZ beeinflussen.Ein in diesem Zusammenhang kaum untersuchter Faktor ist das Glykosylierungsmuster (GlyM) des Ak-Fc-Fragments. Hier könnte ein wichtiger Ansatz zur Klärung der divergierenden Rollen von tu-spez. Ak liegen. Die Art des Musters steuert Effektoraktivitäten von Ig, wie ihre Affinität an klassischen Fc-Rezeptoren und einigen C-Typ Lektin-Rezeptoren. Die resultierende Rezeptorpräferenz führt zu verschiedenen zellvermittelten Reaktionen. Bei gesunden Menschen finden sich andere GlyM als bei Erkrankten mit akuten und chronischen Entzündungen. Während z.B. nicht-galaktosylierte Ak Entzündungen fördern, wirken galaktosylierte und sialinierte Ak immunsuppressiv.Dieses Projekt prüft die Hypothese, dass das GlyM eines tu-spez. Ak die Art der Immunreaktion bestimmt. Insbesondere soll untersucht werden, an welchen APZ-Typ und mit welcher Folge das Tumorantigen vermittelt wird, und ob daraus z. B. eine tolerogene oder immunogene Antigenpräsentation an tu-spez. T-Zellen resultiert. Das Forschungsprojekt verfolgt folgende spezifische Ziele:1: Typisierung der Klassen und GlyM von endogenen tu-spez. Ak in Serum und Tumorgewebe spontaner und transplantierter Tumormausmodelle.2: Ermittlung des Einflusses unterschiedlicher Fc-Glykosylierung auf den Prozess der (1) Verteilung von tu-spez. IgG im Tumorgewebe, dessen (2) Aufnahme durch APZ und auf die (3) Reifung sowie Aktivierung von APZ.3: Charakterisierung der Wirkung von unterschiedlich glykosylierten tu-spez. IgG auf Immunantwort und Tumorwachstum im Tumormausmodell.Maßgeblich und innovativ für die Ziele 2 und 3 ist die Visualisierung der Ak- und Immunzellaktivität mithilfe der Multiphotonen Intravitalmikroskopie. Diese ermöglicht die Darstellung der zeitlichen und räumlichen Verteilung sowie der Interaktion von verschieden glykosylierten Anti-Tumor Ak und Immunzellen im Tumor- und LK-Gewebe unter fast physiologischen Bedingungen; im Gegensatz zu in vitro und postmortalen Untersuchungen.Dieses Projekt soll detailliert die Bedeutung der IgG-Glykosylierung für die Tumorabwehr untersuchen. Erstmals wird dabei die Verteilung tu-spez. Ak im Gewebe und deren Interaktion mit Entzündungszellen visualisiert. Neben dem besseren Verständnis der endogenen immunologischen Tumorabwehr könnten damit neue therapeutische Strategien entwickelt werden, die spezifisch glykosylierte Tumor-Ak in Krebspatienten nutzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thorsten Roman Mempel, Ph.D.