Die Regulation der metabolischen Homöostase durch das angeborene Immunsystem

• Antragsteller: Dr. Christoph Siegfried Niki Klose
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289625064

Adipositas ist eine weit verbreitete Erkrankung, die das Risiko für zahlreiche zusätzliche Erkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Bluthochdruck und Schlaganfall erhöht. Obwohl die Pathogenese von Adipositas komplex und multifaktoriell ist, wird Adipositas durch eine chronische positive Energiebilanz verursacht. Interleukin (IL)-4, 5 und 13 sind wichtige Regulatoren des Energieverbrauchs und der metabolischen Hämostase und werden von angeborenen Lymphozyten vom Typ2 (ILC2) produziert. ILC2 sind im weißen Fettgewebe (WAT) von Mäusen, die kalorienreiche Nahrung im Vergleich zur Kontrollnahrung bekommen haben oder im Fettgewebe von übergewichtigen im Vergleich zu schlanken Probanden reduziert. Mäuse, denen das für ILC2-Funktion entscheidende Zytokin IL-33 fehlt, wiesen eine stärkere Gewichtszunahme, im Vergleich zu Kontrollmäusen unter hochkalorischen Bedingungen auf. Dagegen führte IL-33 zu einer Zunahme von ILC2 und einer Reduktion von Fettgewebe. Außerdem führte der adoptive Transfer von ILC2 in Mäusen, die keine ILC besitzen, zu erhöhtem Kalorienverbrauch und zur Bildung von beigem Fettgewebe. Diese Effekte wurden durch die Prohormon Konvertase 1 (PCSK1) bestimmt, die Proenkephalin A (Penk) in bioaktives Methionin-Enkephalin spaltet, das an Opioid-Rezeptoren auf Fettzellen bindet. Obwohl die Daten belegen, dass die IL-33-WAT-ILC2 Achse die metabolische Homöostase und die Pathogenese von Adipositas reguliert, sind die Mechanismen kaum verstanden. Deshalb schlage ich folgende zwei Leitfragen vor:Ziel 1: Wie werden ILC2 ins weiße Fettgewebe rekrutiert und welche spezifischen Expressionsmuster weisen sie auf?In Ziel 1 sollen der Phänotyp, die Migration und die Rekrutierung von ILC2 untersucht werden. In 1A werde ich die Oberflächenexpression von Molekülen auf ILC2 aus weißem Fettgewebe mit denen aus Lunge und Darm vergleichen. In 1B werde ich das Transkriptom von ILC2 aus den genannten drei Organen bestimmen. In 1C werde ich untersuchen, welche Moleküle ILC2 exprimieren, um ins weiße Fettgewebe zu wandern. In 1D werde ich testen, welche Zelltypen im weißen Fettgewebe IL-33 produzieren und wie dies reguliert wird.Ziel 2: Wie werden die ILC2-Effektormoleküle kontrolliert, und welche Signalkaskaden werden in Fettzellen ausgelöst?Als Ziel 2A schlage ich vor, die Signalkaskaden in ILC2 von Mäusen zu untersuchen, die sich von kalorienreicher oder konventioneller Nahrung ernährt haben, oder von übergewichtigen bzw. nicht übergewichtigen Probanden stammen. In 2B werde ich die Regulation von Pcsk1 und Penk untersuchen. In 2C werde ich adoptiven Zelltransfer von ILC2 aus Gen-defizienten Stämmen wie Pcsk1-/-, Penk-/-, Il5-/-, Il4r-/-, Tslpr-/- und Il17rb-/- in alymphoide Mäuse vornehmen, um essentielle Signalwege zu bestimmen, die ILC2 Antworten im weißen Fettgewebe regulieren. In 2D werde ich die Oprd1 und Prdm16 Signalkaskade in Fettzellen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor David Art