A Drosophila model for the functional analysis of Ski/Sno proteins in the context of cell differentiation and tumorigenesis
Evolutionary Cell and Developmental Biology (Zoology)
Final Report Abstract
Mitglieder der Ski/Sno-Protein-Familie weisen ein breites Spektrum von Funktionen auf, so sind sie u.a. an der Embryonalentwicklung, der Zellproliferation und Differenzierung und auch an der Entstehung von Tumoren beteiligt. Eine der klassischen Funktionen von Ski/Sno- Proteinen ist die Interaktion mit den TGFß/BMP-Signalwegen, wo sie als Repressoren des Signalwegs wirken. Es gibt jedoch vielfältige experimentelle Hinweise, dass das molekulare Funktionsspektrum weitaus grösser ist, als bisher angenommen. In Drosophila existieren nur zwei Mitglieder dieser Proteinfamilie, fussel und dSno, wobei wir uns in diesem Projekt auf das fussel Gen fokussiert haben. Detaillierte Untersuchungen zur Expression von Fussel zeigen ein faszinierendes Expressionsmuster auf, wobei Fuss durch alle Entwicklungsstadien hindurch bis zur ausgewachsenen Fliege selektiv in wenigen Neuronen exprimiert ist. Mittels CRISPR/Cas induzierte Mutationen hatten dabei keinerlei Effekt auf die Überlebensrate, zeigten jedoch deutliche Defekte in der finalen Zelldifferenzierung einiger Neurone. Von besonderem Interesse war dabei eine Untergruppe der gustatorischen Rezeptorneurone, die für die Wahrnehmung von Bitterstoffen verantwortlich. In diesen Zellen wird in fuss Mutanten das entsprechende Rezeptorgen für Bitterstoffdetektion abgeschaltet, was dazu führt, dass diese Fliegen keine Bitterstoffe mehr wahrnehmen können. Mittels detaillierter Analyse von Einzelzell-Transkriptomen des Drosophila-Gehirns, gelang es uns im adulten Gehirn von Drosophila weitere Fuss-Zellgruppen zu identifizieren, die jeweils für sich auch spezifische Zelldifferenzierungsstörungen aufwiesen. Hierbei handelte es sich jedoch vor allem um Fehler bei der axonalen Wegfindung und der synaptischen Verbindungen zu den Zielneuronen. Auf molekularer Ebene gelang es uns nachzuweisen, dass das Protein Fuss mit einer Histondeacetylase (rpd3) interagiert und damit darauf hinweist, dass der molekulare Mechanismus von fuss in der Modifikation von Chromatin und damit in der Regulation spezifischer Gene liegt. Die gegenwärtige Vorstellung zur Funktion von Fuss liegt also nicht bei einer grundsätzlichen Blockade oder Verhinderung der Entwicklung von Neuronen, sondern eher in einer Art „Finetuning“ mit der die individuelle neuronale Differenzierung der Neurone gewährleistet wird, um ein insgesamt voll funktionsfähiges Gehirn zu erzeugen. Die weitere Aufklärung der Faktoren, die an diesen Differenzierungsschritten beteiligt sind, kann wesentliche, neue Erkenntnisse zur Entwicklung komplexer Nervennetzwerke beitragen.
Publications
- (2019) The Drosophila fussel gene is required for bitter gustatory neuron differentiation acting within an Rpd3 dependent chromatin modifying complex. PLOS genetics15(2): e1007940
Raß M., Oestreich S., Guetter S., Fischer S., Schneuwly S.
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007940) - Loss of fuss in Drosophila melanogaster results in decreased locomotor activity due to an increased number of pauses. MicroPublication Biology
Rass M., Oestreich S., Manaj A., Schneuwly S.
(See online at https://dx.doi.org/10.17912%2Fmicropub.biology.000230)
