Exploration of the NLRP3 inflammasome as a key player in chronic liver disease

• Applicant: Professor Dr. Alexander Wree
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2016 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 290021240

• Final Report Year: 2024

Final Report Abstract

Im Rahmen des im Jahr 2015 gestellten Projektantrags zur Rolle des Nlrp3 Inflammasoms wurden insgesamt sechs Originalarbeiten, sieben Beteiligungen und neun Reviewartikel in überwiegend hochrangigen Journals trotz zwischenzeitlichen Umzugs und Verlegung des Labors nach Berlin sowie der Covid-19 Pandemie erzielt. Zwar konnten nicht alle Teilprojekte, wie in der Projektbeschreibung beschrieben, bis zum heutigen Tag abgeschlossen werden, jedoch ist die bestehende Arbeit zur Rolle des Inflammasoms in HSC relevant für die sich schnell entwickelnde Forschung zur Behandlung progredienter fibrotischer Lebererkrankungen. Im Weiteren lag der Fokus auf den genetischen Inflammasommodellen, welche wir im Kontext der entzündlichen Lebererkrankungen evaluiert haben. Hier konnte mehrfach gezeigt werden, dass das Nlrp3 Inflammasom eine Schlüsselrolle in der Progression dieser einnimmt. Die Aktivität des Nlrp3 Inflammasoms fördert die Immunogenität verschiedener Leberzellpopulationen gegenüber Schadens oder Entzündungsmarkern, und vermittelt anschließend eine TNF abhängige Rekrutierung von Monozyten und Neutrophilen. Pharmakologische oder genetische Manipulation des Nlrp3 Signalwegs führten generell zu einer Verbesserung von Lebererkrankungen, jedoch ist die Funktion des Nlrp3 Inflammasoms auch für die Homöostase relevant, weshalb weitere Forschung notwendig ist, um die Risken / Möglichkeiten einer Intervention in die Kaskade besser abwägen zu können.

Publications

• Targeting Cell Death and Sterile Inflammation Loop for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. Seminars in Liver Disease, 36(01), 027-036.
  Wree, Alexander; Mehal, Wajahat & Feldstein, Ariel
  
• The inflammasome in liver disease. Journal of Hepatology, 65(5), 1055-1056.
  Wree, Alexander & Marra, Fabio
  
• Andrographolide Ameliorates Inflammation and Fibrogenesis and Attenuates Inflammasome Activation in Experimental Non-Alcoholic Steatohepatitis. Scientific Reports, 7(1).
  Cabrera, Daniel; Wree, Alexander; Povero, Davide; Solís, Nancy; Hernandez, Alejandra; Pizarro, Margarita; Moshage, Han; Torres, Javiera; Feldstein, Ariel E.; Cabello-Verrugio, Claudio; Brandan, Enrique; Barrera, Francisco; Arab, Juan Pablo & Arrese, Marco
  
• NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice. Journal of Hepatology, 66(5), 1037-1046.
  Mridha, Auvro R.; Wree, Alexander; Robertson, Avril A.B.; Yeh, Matthew M.; Johnson, Casey D.; Van Rooyen, Derrick M.; Haczeyni, Fahrettin; Teoh, Narci C.-H.; Savard, Christopher; Ioannou, George N.; Masters, Seth L.; Schroder, Kate; Cooper, Matthew A.; Feldstein, Ariel E. & Farrell, Geoffrey C.
  
• NLRP3 inflammasome driven liver injury and fibrosis: Roles of IL‐17 and TNF in mice. Hepatology, 67(2), 736-749.
  Wree, Alexander; McGeough, Matthew D.; Inzaugarat, Maria Eugenia; Eguchi, Akiko; Schuster, Susanne; Johnson, Casey D.; Peña, Carla A.; Geisler, Lukas J.; Papouchado, Bettina G.; Hoffman, Hal M. & Feldstein, Ariel E.
  
• TNF regulates transcription of NLRP3 inflammasome components and inflammatory molecules in cryopyrinopathies. Journal of Clinical Investigation, 127(12), 4488-4497.
  McGeough, Matthew D.; Wree, Alexander; Inzaugarat, Maria E.; Haimovich, Ariela; Johnson, Casey D.; Peña, Carla A.; Goldbach-Mansky, Raphaela; Broderick, Lori; Feldstein, Ariel E. & Hoffman, Hal M.
  
• Mikrobiom & NASH – enge Komplizen in der Progression von Fettlebererkrankungen. Zeitschrift für Gastroenterologie, 57(07), 871-882.
  Wree, Alexander; Geisler, Lukas Jonathan & Tacke, Frank
  
• NLR Family Pyrin Domain‐Containing 3 Inflammasome Activation in Hepatic Stellate Cells Induces Liver Fibrosis in Mice. Hepatology, 69(2), 845-859.
  Inzaugarat, Maria Eugenia; Johnson, Casey D.; Holtmann, Theresa Maria; McGeough, Matthew D.; Trautwein, Christian; Papouchado, Bettina G.; Schwabe, Robert; Hoffman, Hal M.; Wree, Alexander & Feldstein, Ariel E.
  
• Novel Drivers of the Inflammatory Response in Liver Injury and Fibrosis. Seminars in Liver Disease, 39(03), 275-282.
  Wree, Alexander; Holtmann, Theresa Maria; Inzaugarat, Maria Eugenia & Feldstein, Ariel E.
  
• ASK1 inhibition reduces cell death and hepatic fibrosis in an Nlrp3 mutant liver injury model. JCI Insight, 5(2).
  Schuster-Gaul, Susanne; Geisler, Lukas Jonathan; McGeough, Matthew D.; Johnson, Casey D.; Zagorska, Anna; Li, Li; Wree, Alexander; Barry, Vivian; Mikaelian, Igor; Jih, Lily J.; Papouchado, Bettina G.; Budas, Grant; Hoffman, Hal M. & Feldstein, Ariel E.
  
• The NLRP3 Inflammasome in Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis. Seminars in Liver Disease, 40(03), 298-306.
  Knorr, Jana; Wree, Alexander; Tacke, Frank & Feldstein, Ariel E.
  
• The role of the innate immune system in the development and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatic Oncology, 7(1).
  Roderburg, Christoph; Wree, Alexander; Demir, Münevver; Schmelzle, Moritz & Tacke, Frank
  
• Bidirectional Role of NLRP3 During Acute and Chronic Cholestatic Liver Injury. Hepatology, 73(5), 1836-1854.
  Frissen, Mick; Liao, Lijun; Schneider, Kai Markus; Djudjaj, Sonja; Haybaeck, Johannes; Wree, Alexander; von Rolle‐Kampczyk, Ulrike; Bergen Martin; Latz, Eicke; Boor, Peter & Trautwein, Christian
  
• Bile Acids Activate NLRP3 Inflammasome, Promoting Murine Liver Inflammation or Fibrosis in a Cell Type-Specific Manner. Cells, 10(10), 2618.
  Holtmann, Theresa Maria; Inzaugarat, Maria Eugenia; Knorr, Jana; Geisler, Lukas; Schulz, Marten; Bieghs, Veerle; Frissen, Mick; Feldstein, Ariel E.; Tacke, Frank; Trautwein, Christian & Wree, Alexander
  
• Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles induce stellate cell activation and liver fibrosis. Journal of Hepatology, 74(1), 156-167.
  Gaul, Susanne; Leszczynska, Aleksandra; Alegre, Fernando; Kaufmann, Benedikt; Johnson, Casey D.; Adams, Leon A.; Wree, Alexander; Damm, Georg; Seehofer, Daniel; Calvente, Carolina J.; Povero, Davide; Kisseleva, Tatiana; Eguchi, Akiko; McGeough, Matthew D.; Hoffman, Hal M.; Pelegrin, Pablo; Laufs, Ulrich & Feldstein, Ariel E.
  
• Cell-specific Deletion of NLRP3 Inflammasome Identifies Myeloid Cells as Key Drivers of Liver Inflammation and Fibrosis in Murine Steatohepatitis. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 14(4), 751-767.
  Kaufmann, Benedikt; Kui, Lin; Reca, Agustina; Leszczynska, Aleksandra; Kim, Andrea D.; Booshehri, Laela M.; Wree, Alexander; Friess, Helmut; Hartmann, Daniel; Broderick, Lori; Hoffman, Hal M. & Feldstein, Ariel E.
  
• Interleukin‐18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in mouse liver fibrosis. Hepatology, 77(6), 1968-1982.
  Knorr, Jana; Kaufmann, Benedikt; Inzaugarat, Maria Eugenia; Holtmann, Theresa Maria; Geisler, Lukas; Hundertmark, Jana; Kohlhepp, Marlene Sophia; Boosheri, Laela M.; Chilin‐Fuentes, Daisy R.; Birmingham, Amanda; Fisch, Kathleen M.; Schilling, Joel D.; Loosen, Sven H.; Trautwein, Christian; Roderburg, Christoph; Demir, Münevver; Tacke, Frank; Hoffman, Hal M.; Feldstein, Ariel E. & Wree, Alexander
  
• NLRP3 activation in neutrophils induces lethal autoinflammation, liver inflammation, and fibrosis. EMBO reports, 23(11).
  Kaufmann, Benedikt; Leszczynska, Aleksandra; Reca, Agustina; Booshehri, Laela M.; Onyuru, Janset; Tan, ZheHao; Wree, Alexander; Friess, Helmut; Hartmann, Daniel; Papouchado, Bettina; Broderick, Lori; Hoffman, Hal M.; Croker, Ben A.; Zhu, Yanfang Peipei & Feldstein, Ariel E.
  
• NOD‐like receptor protein 3 activation causes spontaneous inflammation and fibrosis that mimics human NASH. Hepatology, 76(3), 727-741.
  Calcagno, David M.; Chu, Angela; Gaul, Susanne; Taghdiri, Nika; Toomu, Avinash; Leszczynska, Aleksandra; Kaufmann, Benedikt; Papouchado, Bettina; Wree, Alexander; Geisler, Lukas; Hoffman, Hal M.; Feldstein, Ariel E. & King, Kevin R.
  
• Pyroptosis in Steatohepatitis and Liver Diseases. Journal of Molecular Biology, 434(4), 167271.
  Knorr, Jana; Wree, Alexander & Feldstein, Ariel E.