Eine Studie über den Verlust des gesamten multi-Untereinheiten BAF (mSWI/SNF) Komplexes in der globalen epigenetischen Regulation der Entwicklung der Großhirnrinde.

• Antragsteller: Tran Cong Tuoc, Ph.D.
• Subject Area: Entwicklungsneurobiologie
• Term: from 2016 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 290354032

Die Vielfalt der Projektionsneuronen in der Großhirnrinde wird von pluripotenten, ventrikulären radialen Gliazell-Vorläufern (vRGs)generiert. Die Chromatin- und epigenetische Regulation sind unverzichtbar für eine angemessene und rechtzeitige Genexpressionin Systemen wie den embryonalen Stammzellen. Die genauen Mechanismen jedoch, welche die Aktivierung und Repression derGenexpessionsprogramme während des Erwerbs unterschiedlicher neuraler Zellschicksale von vRGs in der kortikalen Entwicklung koordinieren, sind jedoch weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Projekt untersuchen wir die Funktionen des sogenannten multisubunit chromatin remodeling BAF complexes während der kortikalen Entwicklung. Mindestens 15 Untereinheiten fügen sich kombinatorisch zusammen, um eine beträchtliche Vielfalt solcher Komplexe, mit spezialisierten Funktionen in spezifischen Geweben, zu erzeugen.Der Verlust einer BAF-Untereinheit beeinflusst oft die lokale Chromatinstruktur und ein bestimmtes Transkriptionsprogramm.Dennoch ist ein umfassendes Verständnis der BAF-Komplexe während der Entwicklung, aufgrund des Mangels an Tier-Mutantendes gesamten, aus multiplen Untereinheiten bestehenden BAFKomplexes, bislang nicht möglich gewesen. Es gelang uns jedochkürzlich doppelt-konditionale Knock-out (dcKO) Mäuse für die BAF155 und BAF170-Untereinheiten zu generieren.Bemerkenswerterweise führt der Verlust von BAF155/BAF170 in dcKO-Mutanten zum Ausfall aller bekannten BAF-Untereinheiten inkortikalen Gewebe und primären Neuronen. Der Verlust der BAFKomplexe resultierte darüber hinaus in einem globalen Anstiegrepressiver Markierungen des Chromatins mit einem einhergehenden, allgemeinen Rückgang aktiver Markierungen. Die generierten dcKOMutanten bieten somit ein neuartiges, leistungsfähiges Werkzeug, um die Funktionen der gesamten BAF-Komplexe während der Entwicklung zu untersuchen. Das Hauptziel dieses Projektes ist es, die Funktionen der Umstrukturierung des Chromatins während der Kortikogenese mittels einer Kombination von genetischen Manipulationen, genomischen und proteomischen Techniken zu untersuchen. Mit dem Fokus auf der Frage, wie die Chromatinregulation durch BAF-Komplexe neuronale Genexpressionsprogramme während der kortikalen Neurogenese kontrolliert.

• DFG Programme: Sachbeihilfen