Identifizierung molekularer Mechanismen der Selbsterneuerung von normalen und malignen humanen Blutstammzellen

• Antragstellerin: Dr. Kerstin Kaufmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290575071

Forschungsergebnisse der letzten Jahre belegen, dass bei akuter myeloischer Leukämie leukämische Stammzellen und vor kurzem nachgewiesene präleukämische Blutstammzellen die herkömmliche Chemotherapie überstehen und einen Rückfall (Rezidiv) initiieren können. Im Gegensatz zu gesunden Blutstammzellen haben leukämische Stammzellen die Fähigkeit verloren, reife Blutzellen zu generieren, verfügen jedoch über zwei stammzelltypische Eigenschaften: die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern (d.h. eine Tochterzelle mit identischen Eigenschaften zu bilden) und zu differenzieren (Nachkommen mit spezialisierten Eigenschaften zu generieren). Um für die von dieser lebensbedrohlichen Krankheit betroffenen Patienten das Spektrum der therapeutischen Optionen zu erweitern und ein Rezidiv zu verhindern, ist ein detaillierteres Verständnis der Eigenschaften und der Entstehung von gesunden und malignen Blutzellen dringend erforderlich. Im Rahmen des angestrebten Forschungsprojektes sollen mittels funktioneller Analysen von Kandidatengenen neue Stammzellprogramme identifiziert werden. Aufgrund der Überschneidung funktioneller und molekularer Eigenschaften beider Stammzelltypen liegt der Fokus dabei auf Genen, die aktiver in normalen und leukämischen Blutstammzellen als in deren differenzierten Nachkommen sind, und daher eine entscheidende Funktion bei der Selbsterneuerung haben könnten. Im Gegensatz zu vorangegangenen Studien werden hierfür Daten verwendet, die aus Zellen mit experimentell nachgewiesener Stamm- und Vorläuferzellaktivität gewonnen wurden. Ob die Expression dieser Gene Einfluss auf die Stammzellaktivität hat, kann mittels Transplantation von genmodifizierten humanen Blutstamm- und Vorläuferzellen in immunkompromittierte Mäuse, die ein humanes Blutsystem generieren können, nachgewiesen werden. Daher sollen diese Kandidatengene mittels Überexpression kompetitiv in einem eigens hierfür weiterzuentwickelnden Hochdurchsatz-Verfahren in vivo analysiert werden, um herauszufinden, welche Gene und Signalkaskaden für die Selbsterneuerung von Stammzellen essentiell sind. Anschließende Untersuchungen werden dann klären, ob dabei identifizierte Faktoren analoge oder unterschiedliche Rollen bei der normalen Blutzellbildung und bei Leukämie spielen und inwiefern diese Ergebnisse klinische Relevanz besitzen. Ziel ist es, durch die Entschlüsselung der genauen Wirkmechanismen der jeweiligen Gene neue pharmakologische Angriffspunkte für zukünftige klinische Anwendungen in der Leukämie-Behandlung und für Blutstammzell-basierte Therapien zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: John Dick, Ph.D.