Die unterschiedlichen Aktivitäten von löslichem und membranständigem TWEAK und deren Bedeutung für die Induktion von Proliferation und zellulärer Differenzierung

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Günther Wajant
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 290773190

TWEAK (Tumor necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis) und dessen Rezeptor Fn14 (fibroblast growth factor (FGF)-induced 14) regulieren die Aktivität verschiedener Signalwege und kontrollieren so unterschiedlichste zelluläre Aktivitäten vor allem während der Reparatur und Regeneration von Gewebsverletzungen. In Situationen überschießender bzw. chronisch-entzündlicher regenerativer Prozesse kann die Aktivität des TWEAK/Fn14- Systems jedoch auch schädigend wirken. TWEAK ist ein Ligand der TNF-Familie und kommt als membranständiges und als lösliches Molekül vor. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass lösliches TWEAK mit hoher Affinität an Fn14 bindet, effizient den alternativen NF-kappaB-Signalweg aktiviert und den TNFR1-induzierten Zelltod verstärkt. Lösliches TWEAK inhibiert zudem die TRAF2- abhängige Signaltransduktion verschiedener Mitglieder der TNF-Rezeptorfamilie. Den klassischen NF-kappaB-Signalweg hingegen, stimuliert lösliches TWEAK nicht oder nur sehr unzureichend. Membran-TWEAK auf der anderen Seite aktiviert alle bekannten Fn14- assoziierten Signalwege, inklusive des klassischen NF-kappaB-Signalwegs, mit hoher Effizienz. Obgleich wir Hinweise darauf haben, dass die unterschiedliche Fähigkeit von löslichem und membranständigem TWEAK die Transaktivierung von TRAF2-cIAP1 und TRAF2-cIAP2-Komplexen zu stimulieren, für die differentielle Aktivität der beiden TWEAKVarianten wichtig ist, ist die molekulare Grundlage dieser unterschiedlichen Aktivitäten noch unverstanden. Weiterhin ist unklar, ob sich die beiden TWEAK-Formen auch hinsichtlich der Aktivierung anderer Signalwege unterscheiden. Im beantragten Projekt sollen daher folgende Aspekte untersucht werden: 1. Wie unterschieden sich die durch lösliches bzw. Membran-TWEAK induzierten Fn14- Signalkomplexe, und welche Folgen hat die Fn14-induzierte Depletion von zytoplasmatischen TRAF2-cIAP1- und TRAF2-cIAP2-Komplexen für die Funktion von durch Todesrezeptoren induzierte Caspase-8/RIP-Komplexe? 2. Aktiviert Fn14 auch TRAF2-unabhängige Signalwege? 3. Unterscheiden sich lösliches und membranständiges TWEAK in ihrer Fähigkeit Proliferation und Differenzierungsprozesse zu induzieren und welche Signalwege sind dabei wichtig? In allen von uns bisher untersuchten Fn14-exprimierenden Zelllinien und primären Zelltypen konnten wir die unterschiedliche Aktivität von löslichem und membranständigem TWEAK bezüglich der Aktivierung des klassischen NF-kappaB Signalwegs nachweisen. Es ist daher davon auszugehen, dass auch die entsprechenden biochemische Ereignisse qualitativ nicht oder nur wenig variieren und daher eine große Übertragbarkeit von Zelltyp zu Zelltyp gegebenen ist. Es ist weiterhin sehr gut denkbar, dass die molekularen Mechanismen der unterschiedlichen Stimulierbarkeit des NF-kappaB-Systems durch lösliches und membranständiges TWEAK, die in dem beantragten Vorhaben identifiziert werden sollen, auch für andere TRAF2-bindenden Rezeptoren der TNF-Familie Geltung haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen