Interaktion des Endocannabinoidsystems mit dem serotonergen System: in vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Bedeutung für die Kontrolle von synaptischer Transmission, neuronaler Plastizität, Analgesie und Antiemesis
Final Report Abstract
Sowohl das Endocannabinoidsystem als auch das serotonerge Neurotransmittersystem spielen eine wichtige Rolle bei Nozizeption und Angstverhalten. Die Amygdala ist eine zentrale Struktur des limbischen Systems, die an der Vearbeitung von Schmerz und Angst maßgeblich beteiligt ist und eine sehr hohe Dichte an CB1-Rezeptoren aufweist. In früheren Arbeiten gelang es uns zu zeigen, dass das Endocannabinoidsystem in der Amygdala synaptische Aktivität und die Extinktion furchtkonditionierter Gedächtnisinhalte maßgeblich kontrolliert. Unsere präklinischen Ergebnisse legten daher nahe, dass diesem System bei Erkrankungen eine besondere Rolle zukommt, die mit einer gesteigerten synaptischen Aktivität und einer inadäquaten Verarbeitung von Angstverhalten einhergehen, wie zum Beispiel bei der chronischen Schmerzerkrankung. Mittels in situ Hybridisierung konnte eine Colokalisation der mRNA von CB1- und 5-HT3-Rezeptoren in GABAergen Interneuronen der basolateralen Amygdala festgestellt werden. Aufgrund dieser Ergebnisse schien eine Interaktion zwischen CB1- und 5-HT3-Rezeptoren sehr wahrscheinlich. Mit Hilfe von elektrophysiologischen Methoden und Verhaltensuntersuchungen an nativen und transgenen Mäusen sollte diese Vermutung detailliert untersucht werden. Obgleich die Untersuchungen in transgenen CB1f/f;Nex-Cre Mäusen unseren initialen Verdacht sehr nahe legten, dass in der Amygdala die Modulation der GABAergen Transmission unter dem Einfluss vorgeschalteter serotonerger oder adrenerger Projektionen steht, konnte dieser aufgrund von Problemen in der Generierung der transgenen CB1f/f;CaMkII-Cre Maus letztlich nicht mehr zweifelsfrei belegt werden. Sehr schlüssige Ergebnisse ergaben sich jedoch im Hinblick auf die Untersuchungen zur Rolle von CB1 bei LTD (long-term depression), einer speziellen Form von neuronaler Plastizität in der Amygdala: detailierte Experimente ergaben, dass das Endocannabinoidsystem – ebenso wie synaptische Transmission – auch synaptische Plastizität in der Amygdala in sehr differenzierter Weise reguliert, wobei den Interneuronen eine besonders wichtige Rolle zukommt. In diesem Zusammenhang zeigte sich, dass auch die Aktivierung des CB1 Rezeptors mittels Delta-9-THC, das derzeit in Deutschland auch als Medikament zur Verfügung steht, LTD moduliert. Die elektrophysiologischen und verhaltenspharmakologischen Experimente zur Interaktion des Endocannabinoidsystems mit 5-HT3 Rezeptoren im Hinblick auf die Extinktion ergaben, dass beide Rezeptorsysteme an der Modulation von Extinktion zwar beteiligt sind, das Endocannabinoidsystem diese Modulation allerdings dominiert. Gleichzeitig deuten die Ergebnisse darauf hin, dass es in der Amygdala entgegen der initialen Annahme keine relevante Interaktion der beiden Systeme gibt, obwohl CB1 und 5-HT3 Rezeptoren tatsächlich auf präsynaptischen Terminalen von prinzipalen Neuronen der BLA exprimiert sind. Ebenso zeigte sich auf zellulärer Ebene, dass die inhibitorische GABAerge synaptische Transmission in der BLA nicht durch 5-HT3 Rezeptoren reguliert wird, sondern eher durch nikotinische Acetylcholin (nAch) Rezeptoren. Ferner muss aufgrund der modulatorischen Wirkung von 5-HT3 Rezeptor Antagonisten auf GABAA und nAch Rezeptoren deren Selektivität in Frage gestellt werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass sowohl 5-HT3 Rezeptoren als auch das Endocannabinoidsystem in der Amygdala eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von mnemonischen Prozessen spielen, jedoch eine Interaktion der beiden Systeme unwahrscheinlich ist. Eine klinische Untersuchung zu einer möglichen synergistischen analgetischen und anxiolytischen Wirkung von serotonergen Wirkstoffen und Cannabinoiden scheint daher nicht erfolgversprechend. Vielmehr sollte aufgrund der vorliegenden Ergebnisse im weiteren Verlauf die Bedeutung der einzelnen Systeme bei Erkrankungen wie chronischem Schmerz detailliert untersucht werden.
Publications
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(2008) Activation of CB1 specifically located on GABAergic interneurons inhibits LTD in the lateral amygdala. Learn Mem 15:143-152
Azad SC, Kurz J, Marsicano G, Lutz B, Zieglgänsberger W, Rammes G
