Rolle der nicht-katalytischen Form des TrkC Rezeptors bei der Spezifizierung des Zellschicksaals neokortikaler Neuronenvorläufer

• Antragsteller: Professor Dr. Victor Tarabykin
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299061699

Neokortikale Vorläuferzellen bringen während der embryonalen Entwicklung sukzessive eine heterogenen Population von Neuronen hervor. Die tiefen Neuronenschichten des Kortex entstehen dabei präferentiell aus frühen Vorläuferzellen, die oberflächlichen Neuronenschichten aus späten Vorläuferzellen. Detailliertes Wissen über die Regulation dieser Differenzierungsprozesse ist unabdingbar, um kritische Aspekte der kortikalen Evolution und schließlich die Entstehung der menschlichen Großhirnrinde zu verstehen. Es ist inzwischen bekannt, dass das Programm der Kortikogenese intrinsisch in den einzelnen kortikalen Vorläuferzellen festgeschrieben ist. Die molekularen Mechanismen, welche die verschiedenen Potentiale von frühen und späten Vorläuferzellen kontrollieren, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Wir haben kürzlich entdeckt, dass die Expression von TrkC T1 frühe von späten neokortikalen Vorläuferzellen unterscheidet. TrkC T1 ist eine Spleißvariante des Neurotrophinrezeptors 3, bei welcher die intrazelluläre Kinasedomäne fehlt (auch nicht-katalytisches TrkC). Die Expression von TrkC T1 ist in neokortikalen Vorläuferzellen auf ein schmales Zeitfenster begrenzt; sie fällt mit der Neurogenese tiefer Kortexschichten zusammenfällt und wird währen der Entstehung oberflächlicher Kortexschichten herunterreguliert. In vivo führt die experimentelle Hemmung der TrkC T1 Expression in neokortikalen Vorläuferzellen zu einer Verminderten Anzahl von Neuronen mit einer molekularen Identität tiefer Kortexschichten. Eine erhöhte TrkC T1 Expression hingegen führt zu einer erhöhten Anzahl dieses Neuronentyps und entsprechend zu einer verminderten Anzahl von Neuronen mit einer Identität oberflächlicher Kortexschichten. Im Rahmen dieses Projekts beabsichtigen wir, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, welche in Folge der TrkC-Expression Zellschicksaalentscheidungen im sich entwickelnden Neokortex steuern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen