Wechselwirkung zwischen serotonerger und L1-vermittelter Signaltransduktion bei der Regulation neuronaler Morphologie unter physiologischen und pathologischen Bedingungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Daria Guseva; Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299063188

Stressbedingte affektive Störungen beim Menschen sind mit funktionellen Störungen des neuronalen Adhäsionsmoleküls L1 assoziiert. Die L1-vermittelte neuronale Migration, Entwicklung und Regeneration, die auf homo/heterophilen Interaktionen des L1 basiert sind, scheinen davon abhängig zu sein, ob L1 in einer membrangebundenen Form oder als proteolytische Fragmente präsentiert wird. In präliminären Experimenten haben wir gezeigt, dass Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP-9)-generierten Fragmente neuronales L1 in die Spinogenese bei der hippocampalen Neurone involviert sind. Zusammen mit der Tatsache, dass L1 das Neuritenwachstum über die Phosphorylierung des Aktin-gebundenen Proteins Cofilin initiieren kann, lassen diese Daten zu vermuten, dass die MMP-9-vermittelte proteolytische Spaltung des L1 in die Steuerung der Aktin-Reorganisation und der neuronale Zellmorphologie involviert ist.Das serotonerge System wurde als entscheidend für Pathologie und Behandlung affektiver Störungen identifiziert. Der Neurotransmitter Serotonin (5-HT) reguliert die neuronale Entwicklung, Morphologie und Synaptogenese über die Aktivierung verschiedener 5-HT Rezeptoren. Der Fokus dieses Projektes liegt auf dem 5-HT4-Rezeptor (5-HT4R), da 5-HT4R bei neurodegenerativen Erkrankungen und Depression beteiligt ist. Wir konnten zeigen, dass die Stimulation des 5-HT4R die Freisetzung von enzymatisch aktiver MMP-9 in hippokampalen Neuronen induziert, wo 5-HT4R und L1 an den Synapsen kolokalisiert sind. Somit könnte die 5-HT4R-vermittelte Freisetzung von MMP-9 die proteolytische Spaltung von L1 regulieren, und dabei die homo/heterophile Interaktion und parakrine Funktion von L1 modulieren. Die 5-HT4R-Stimulation bewirkt eine Aktivierung der kleinen GTPase RhoA, was eine Zellabrundung und Neuritenretraktion nach sich zieht. In Vorversuchen konnten wir weiterhin zeigen, dass dieser Effekt durch die Phosphorylierung von Cofilin vermittelt wird. Somit könnte Cofilin ein gemeinsamer Effektor von 5-HT4R- und L1-vermittelten Signalwegen darstellen. Unsere Daten lassen vermuten, das 5-HT4R, MMP-9 und L1 einem gemeinsamen Signalmodul angehören, das an der Regulation der neuronalen Morphologie beteiligt ist.In diesem Projekt wollen wir die molekularen Mechanismen der 5-HT4R-vermittelten L1-Prozessierung, sowie die Funktionen der dadurch entstehenden extrazellulären L1-Fragmente für die Entwicklung und das Überleben von Neuronen untersuchen. Durch die kombinierte Anwendung von Förster Resonanz Energie Transfer (FRET) Techniken und hochauflösende Mikroskopie soll die funktionelle Bedeutung der Wechselwirkung zwischen dem L1- und dem 5-HT4R-vermittelten Signalweg auf intrazellulärer Ebene analysiert werden. Die Ergebnisse dieses Projektes werden unsere grundlegenden Kenntnisse über die molekularen Mechanismen neuronaler Plastizität erweitern und Informationen über die mögliche therapeutische Bedeutung des 5-HT4R/MMP-9/L1 Signalweges für die Behandlung von neurologischen Störungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen