The renal serotonin-system: a new target for the inhibition of renal disease progression
Final Report Abstract
Die spezifischen und ursächlichen Behandlungsoptionen für Nierenerkrankungen sind nach wie vor sehr limitiert. Die Identifikation neuer therapeutischer Angriffspunkte ist daher dringend erforderlich. Als solche eignen sich Faktoren und Signalwege, die neben renaler Fibrogenese frühe Schädigungen des Glomerulus sowie des Tubulusepithels initiieren und vorantreiben. Die Rolle des Serotonins (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) als phylogenetisch ältester Neurotransmitter wurde bislang fast ausschließlich im zentralen Nervensystem (ZNS) charakterisiert. Der Hauptteil (ca. 95 %) des Serotonins wird allerdings außerhalb des ZNS in enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltraktes synthetisiert, ins Blut sezerniert und in Thrombozyten gespeichert. Zu den derzeit bekanntesten Rezeptoren gehören die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren 5-HT2a und 5- HT2b. Ausgangspunkt des Forschungsvorhabens waren eine Reihe von konsistenten Befunden aus nicht-renalen Organen, die das Serotonin-System als profibrotischen Faktor identifizierten. Über die Rolle des Serotoninsystems für die Niere, insbesondere die Rolle renaler Serotoninrezeptoren war zu Projektbeginn nahezu nichts bekannt. Es sollte daher die Hypothese überprüft werden, dass die renal exprimierten Serotoninrezeptoren 5-HT2a und -2b als Mediatoren in akuten und chronischen Nierenerkrankungen agieren und die in vivo-Neutralisation eines oder beider Serotoninrezeptoren einen neuen Therapie-Ansatz darstellt. In detaillierten Expressionsstudien in humanen Nieren von Patienten mit verschiedenen Erkrankungen sowie experimentellen Mausmodellen identifizierten wir zunächst insbesondere Tubuluszellen und parietale Epithelzellen (PECs) als Orte einer konstitutiven und induzierten Synthese von 5-HT2a und 5-HT2b. Eine induzierte und de novo 5-HT2-Rezeptor-Expression in PECs in glomerulären Halbmonden von RPGN-Patienten korrelierte mit der Expression spezifischer PEC-Aktivierungsmarker. In vitro-Experimente mit primären PECs mit spezifischen 5- HT2a- und -2b-Agonisten und Antagonisten sowie in vivo-Studien im Mausmodell der nephrotoxischen Nephritis in verschiedenen 5-HT2-Rezeptor knockout-Varianten bzw. nach Intervention mit spezifischen Antagonisten identifizierte insbesondere eine pathophysiologische Rolle für 5-HT2a. In ähnlicher Weise reduzierte 5-HT2a-Defizienz oder Antagonismus, aber nicht Tubulus-spezifische 5-HT2b-Defizienz in Modellen des akuten Nierenversagens den primär akuten tubulären Schaden, renale Inflammation und Matrixsynthese. Schließlich untersuchten wir in klassischen experimentellen Fibrosemodellen (unilaterale Ureterobstruktion) in vivo sowie in Fibroblasten in vitro die Rolle von 5-HT2a und 5-HT2b für den chronischen, pro-fibrotischen Verlauf renaler Erkrankungen. Der Einsatz spezifischer Agonisten und Antagonisten zeigte, dass für die Überexpression des profibrotischen Faktors CCN2/CTGF und des proinflammatorischen Faktors CCL2/MCP-1 in NRK49F-Zellen insbesondere die 5-HT2a-Aktivierung und nicht die 5- HT2b-Aktivierung verantwortlich gemacht werden kann. Nach Analyse verschiedener 5-HT- Rezeptor-defizienten Mäuse bzw. Einsatz von spezifischen Antagonisten in den Fibrosemodellen in vivo zeigte sich auch in dieser chronischen Phase renaler Erkrankungen die pathophysiologische Bedeutung insbesondere von 5-HT2a. Dabei wirkte 5-HT2a-Defizienz oder spezifischer HT2a-Antagonismus signifikant anti-fibrotisch und anti-inflammatorisch. In der Summe zeigen unsere Ergebnisse, dass sich der Serotonin-Rezeptor 5-HT2a deshalb sowohl in der akuten Phase glomerulärer und tubulärer Erkrankungen sowie auch in der chronischen, pro-fibrotischen Phase als neues und attraktives therapeutisches Ziel für die Niere anbietet.
Publications
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Common histological patterns in glomerular epithelial cells in secondary focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2015, 88: 990-998
Kuppe C, Gröne H-J, Ostendorf T, van Kuppevelt TH, Boor P, Floege J, Smeets B, Moeller MJ
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Macrophage Migration Inhibitory Factor Mediates Proliferative GN via CD74. J Am Soc Nephrol 2016, 27: 1650-1664
Djudjaj S, Lue H, Rong S, Papasotiriou M, Klinkhammer BM, Zok S, Klaener O, Braun GS, Lindenmeyer MT, Cohen CD, Bucala R, Tittel AP, Kurts C, Moeller MJ, Floege J, Ostendorf T, Bernhagen J, Boor P
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CD44 is required for the pathogenesis of experimental crescentic glomerulonephritis and collapsing focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2018, 93: 626-642
Eymael J, Sharma S, Loeven MA, Wetzels JF, Mooren F, Florquin S, Deegens JK, Willemsen BK, Sharma V, van Kuppevelt TH, Bakker MA, Ostendorf T, Moeller MJ, Dijkman HB, Smeets B, van der Vlag J
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Identification of platelet-derived growth factor C as a mediator of both renal fibrosis and hypertension. Kidney Int 2019, 95: 1103-1119
van Roeyen CRC, Martin IV, Drescher A, Schuett KA, Hermert D, Raffetseder U, Otten S, Buhl EM, Braun GS, Kuppe C, Liehn E, Boor P, Weiskirchen R, Eriksson U, Gross O, Eitner F, Floege J, Ostendorf T
