Einfluss des IL-10 Signalweges auf die gewebsspezifische Kontrolle von CD4+ T Zellpopulationen

• Antragsteller: Professor Dr. Samuel Huber
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310356505

IL-10 ist ein bedeutendes anti-inflammatorisches Zytokin, das von verschiedenen Immunzellen produziert wird. Entsprechend korreliert eine IL-10-Defizienz mit der Entwicklung von chronisch entzündlichen Erkrankungen. So kann IL-10 auf antigenpräsentierende Zellen wirken, indem es ihre Reifung inhibiert und so indirekt CD4+ Zellantworten kontrolliert. Darüber hinaus haben wir und andere kürzlich gezeigt, dass IL-10 auch auf T-Zellen wirken kann und so eine Entzündung im Darm kontrolliert: IL-10 kann direkt auf regulatorische T-Zellen (Foxp3+Treg) wirken und ihre Fähigkeit fördern TH17 Zellen kontrollieren. Darüber hinaus kann IL-10 auch direkt die Expansion und den Phänotyp von TH17 Zellen kontrollieren. Im Gegensatz dazu wurde in einem Mausmodell der Multiplen Sklerose (experimentelle autoimmune Encephalomyelitis (EAE)) gezeigt, dass IL-10 ebenfalls das Überleben von Memory-T-Zellen direkt fördern kann und auf diese Weise die neuronale Entzündung unterstützt. Im Einklang mit diesen scheinbar gegensätzlichen Ergebnissen lassen unsere Voruntersuchungen die Vermutung zu, dass wichtige Unterschiede zwischen der Regulation unterschiedlicher T-Helferzellpopulationen im ZNS (zentralen Nervensystem) und Darm bestehen.Hierauf basierend stellen wir die Hypothese auf, dass IL-10 sowohl einen indirekten als auch direkten Einfluss auf CD4+ T-Zellen haben kann, wobei dieser von der IL-10 Konzentration, der Zielzelle und dem Milieu abhängen. Diese Hypothese werden wir mit Hilfe von Mausmodellen der neuronalen und intestinalen Entzündung untersuchen. Wir werden Reporter-Knock-In Mausmodelle (Foxp3 mRFP x Il10 eGFP x Il17a FP635) und transgene Mäuse mit einem gestörten (Cd4-dnIL-10R) oder vollständig fehlenden IL-10 Signalweg (konditionelle IL-10Ralpha-Knockout) nutzen, um die Rolle des IL-10 Signalweges spezifisch in Foxp3+ Treg und TH17 Zellen zu untersuchen. Damit werden wir zunächst untersuchen, ob die IL-10/IL-10(R)ezeptor Achse im Verlauf der neuronalen und intestinalen Entzündung unterschiedlich reguliert wird. In einem zweiten Schritt wollen wir klären, ob sich die Rolle des IL-10 Signalweges in TH17 Zellen und Foxp3+ Treg während der Induktions- und Effektorphase der EAE unterscheidet. Drittens, wollen wir Aufschluss über die gewebsspezifische Rolle von IL-10 für die Kontrolle von T-Zellantworten im ZNS gewinnen. Dazu werden wir i) untersuchen welche Rolle der IL-10 Signalweg für die Kontrolle von TH17 Zellen durch Foxp3+ Treg im ZNS spielt ii) ob Foxp3+ Treg ihre Aktivität dort über eine positive Rückkopplung ihres IL-10 Signalweges kontrollieren und werden iii) Kandidatengene identifizieren, die spezifisch in Foxp3+ Treg im ZNS durch IL-10 reguliert werden.Zusammenfassend werden unsere Untersuchungen zu einem besseren Verständnis der Regulation von Entzündungen durch IL-10 führen und könnten helfen, gewebsspezifische Therapieansätze für autoimmune und chronische entzündliche neuronale und intestinale Erkrankungen abzuleiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen