Tissue specific control of CD4+ T cells via IL-10 signaling
Final Report Abstract
Interleukin-10 (IL-10) gehört zur IL-10-Zytokinfamilie und ist weithin bekannt für seine entzündungshemmende Funktion. In der Tat spielt es eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Immunhomöostase. Dementsprechend sind beim Menschen Mutationen mit Funktionsverlust und Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in IL-10R-Untereinheiten oder IL-10 mit entzündlichen Erkrankungen verbunden, wie z.B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Lupus erythematöse (SLE) und rheumatoide Arthritis (RA). Aufgrund dieser entzündungshemmenden Eigenschaften wurde IL-10 in mehreren klinischen Studien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen getestet. Entgegen den Erwartungen führte die Verabreichung von rhuIL-10 jedoch zu keiner signifikanten klinischen Verbesserung. Warum IL-10 in diesen Studien die erwartete, entzündungshemmende Wirkung nicht aufwies, blieb dabei unklar. Wir konnten zeigen, dass IL-10 im Verlauf einer neuronalen Entzündung sowohl pro- als auch anti-inflammatorisch auf T-Zellen wirkt. So förderte ein schwaches IL-10 Signal das Überleben von TH1 Zellen im entzündeten ZNS. Außerdem konnten wir zeigen, dass ein starkes IL-10 Signal in Foxp3+ Treg für die anti-inflammatorische Funktion dieser Zellen im Verlauf einer neuronalen Entzündung notwendig ist. Des Weiteren untersuchten wir, wie IL-10 die Fähigkeit von Foxp3+ Treg zur Kontrolle von TH17 Zellen im entzündeten ZNS kontrolliert. Hier fanden wir, dass das IL-10 Signal in den Foxp3+ Treg, über eine positive feedback-Schleife ihren Lipidmetabolismus im entzündeten ZNS kontrolliert. Dies könnte ein Mechanismus sein, wie IL-10 indirekt über Foxp3+ Treg TH17 Zellen im entzündeten ZNS kontrolliert. Zusammenfassend haben wir Mechanismen identifiziert, wie IL-10 pro- und antiinflammatorische Immunantworten in T-Zellen fördert. Diese Erkenntnisse könnte helfen, IL-10 vermittelte Therapien zu entwickeln, die Immunantworten über die Stärke des IL-10 Signals in die gewünschte Richtung lenken.
