Die Rolle des Endocannabinoid-Systems auf die Modulation von Migräne
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Pharmakologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unser Hauptaugenmerk in dieser Studie lag auf der Bewertung des Beitrags der CB1-Rezeptorvermittelten Endocannabinoid-Signalübertragung zur chronischen Kopfschmerzerkrankung Migräne. Bekanntlich ist Migräne eine der häufigsten chronischen Schmerzkrankheiten der Welt. Es heißt, dass die Gesamtzahl der Migränepatienten bis zu 10 % der gesamten Weltbevölkerung erreichen könnte. Dennoch sind die pathophysiologischen Mechanismen nicht vollständig geklärt, was durch das Fehlen von heiligen Gralsmedikamenten oder Behandlungen für die Migräne belegt wird. Cannabinoide gehören zu den Substanzen, von denen angenommen wird, dass sie Migräneschmerzen lindern können. Interessanterweise haben einige klinische Berichte gezeigt, dass chronische Migränepatienten sowie Patienten mit übermäßigem Medikamentengebrauch (Medication Overuse Headache: MOH) einen bemerkenswert niedrigen Gehalt an Endocannabinoiden (eCB) im Serum aufweisen, was darauf schließen lässt, dass die eCB-Aktivität bei diesen Patienten reduziert ist. Die EZB- Aktivität wird durch zwei G-Protein-gekoppelte Rezeptoren CB1 und CB2 reguliert, die durch die beiden endogenen Liganden Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) aktiviert werden. Diese Liganden werden durch ihre Produktionsenzyme NAPE-PLD oder DAGL hergestellt und durch die Abbauenzyme FAAH oder MAGL rasch abgebaut. Somit wird unser eCB-vermitteltes Regulierungssystem, das Endocannabinoid-System (ECS), von diesen Rezeptoren zusammen mit Enzymen beeinflusst, die eCB-Liganden produzieren und abbauen. Wir haben daher genetisch veränderte Tiere verwendet, denen entweder der CB1-Rezeptor, der CB2- Rezeptor, FAAH oder MAGL fehlt, und haben ein akutes Migränemodell oder chronische MOH induziert, um den Beitrag des ECS insbesondere zur Schmerzattacke bei diesen Symptomen aufzudecken. Unsere Studien haben erfolgreich den wissenschaftlichen Nachweis erbracht, dass mehrere wichtige Aspekte im Zusammenhang mit dem Beitrag des Endocannabinoidsystems zu Migräneschmerzen wie folgt zu unterstützen sind: 1) Eine Verringerung der CB1-Signalisierung verschlimmert die Schmerzattacke (jetzt gemessen mit der neuen Methode = orofazialer Von-Frey-Test) in drei verschiedenen Migräne-Modellen, nämlich dem systemischen NTG-Modell, dem NTG-CGRP-Modell und dem chronischen Triptan-Modell. 2) Die Verringerung der FAAH-Aktivität entweder durch Deletion des FAAH-Gens oder durch Verabreichung eines FAAH-Inhibitors konnte die in drei verschiedenen Migräne-Modellen beobachtete orofaziale Hypersensibilität aufheben. 3) Weibliche Tiere zeigen eine stärkere Überempfindlichkeit gegenüber systemischem NTG, die jedoch erst auftrat, als die NTG-Dosis auf 3 mg/kg reduziert wurde, was darauf hindeutet, dass 10 mg/kg NTG sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen ein Plateau der Überempfindlichkeit bewirkt. Auch ein Östrogenmangel durch Ovarektomie (OVX) führte nicht zu einer Verbesserung der bei weiblichen Tieren beobachteten größeren Überempfindlichkeit. 4) Allerdings verbesserte OVX die akute analgetische Wirkung des FAAH-Inhibitors PF3845. So konnten 3 mg/kg PF3845 die NTG-induzierte Hyperalgesie bei männlichen und auch bei OVX-weiblichen Tieren umkehren, nicht aber bei normalen weiblichen Tieren. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei der c-Fos-Aktivität in den Trigeminuskernen beobachtet, so dass die Verabreichung von PF3845 die c-Fos-Hochregulierung bei männlichen und weiblichen OVX-Tieren hemmte, jedoch nicht bei normalen weiblichen Tieren. Wir haben auch festgestellt, dass das Fehlen des CB1-Rezeptors die Morphologie der Mitochondrien von einer normalen runden Form in eine abnormale längliche Form verändern kann, was darauf hindeutet, dass die Zellen ohne CB1-Rezeptoren die mitochondriale Funktion nicht aufrechterhalten können. Dies ist in jedem Alter von CB1-defizienten Tieren zu beobachten, was darauf hindeutet, dass die bei CB1-Knockouts beobachteten pathophysiologischen Aspekte (z. B. verstärkte Migräneschmerzen) zumindest teilweise auf diese Beeinträchtigung der mitochondrialen Qualitätskontrolle zurückzuführen sein könnten. Wir haben noch keinen Vergleich mit einem aktuellen Migränemodell angestellt. Unser nächstes Forschungsziel wird daher sein, herauszufinden, ob die durch den CB1-Mangel verursachte mitochondriale Fehlfunktion die Migränesymptome wie Schmerzattacken verstärkt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CB2 receptor deletion on myeloid cells enhanced mechanical allodynia in a mouse model of neuropathic pain. Scientific Reports, 9(1).
Nent, Elisa; Nozaki, Chihiro; Schmöle, Anne-Caroline; Otte, David & Zimmer, Andreas
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Age-dependent Alteration in Mitochondrial Dynamics and Autophagy in Hippocampal Neuron of Cannabinoid CB1 Receptor-deficient Mice. Brain Research Bulletin, 160, 40-49.
Kataoka, Kosuke; Bilkei-Gorzo, Andras; Nozaki, Chihiro; Togo, Akinobu; Nakamura, Keiichiro; Ohta, Keisuke; Zimmer, Andreas & Asahi, Toru
