Design, synthesis and biological evaluation of inhibitors of 17-ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17ß-HSD1)

• Antragsteller: Professor Dr. Rolf Hartmann
• Subject Area: Pharmazie
• Term: from 2007 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 31271000

Die Wirkstärke von Steroidhormonen wird im Zellinnern durch Hydroxysteroid Dehydrogenasen (HSDs) moduliert. 17ß-HSD1 setzt Estron (E1) zu Estradiol (E2) um, dem potentesten Estrogen, das Zellwachstum stimuliert und Apoptose unterdrückt. Die Umkehrreaktion wird von 17ß-HSD2 katalysiert. 17ß-HSD1 ist bei Brustkrebs und Endometriose oft überexprimiert und daher ein vielversprechendes Wirkstofftarget. Zudem können 17ß-HSD1-Inhibitoren Tools für die Erforschung der intrazellulären Regulierung der Estrogenwirkung sein. Ausgehend von 17ß-HSD1-Inhibitoren, die in Vorarbeiten gefunden wurden, sollen durch rationales Wirkstoffdesign hochpotente und gegenüber 17ß-HSD2 und den Estrogenrezeptoren (ER) ¿ und ß selektive Hemmstoffe entwickelt werden. Hierzu wird zunächst die Proteinstruktur herangezogen, später auch Informationen aus Protein-Hemmstoff Kokristallisaten, die im Rahmen dieses Projektes herzustellen sind. Da die synthetisierten Verbindungen auch in vivo eingesetzt werden sollen, werden sie auf Aktivität in intakten Zellen (T47D), perorale Verfügbarkeit (CaCo2-Zellen), metabolische Stabilität (Lebermikrosomen) und Wechselwirkung mit anderen Wirkstoffen (hepatische CYP-Enzyme) untersucht.

• DFG Programme: Sachbeihilfen