Design, synthesis and biological evaluation of inhibitors of 17-ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17ß-HSD1)

• Applicant: Professor Dr. Rolf Hartmann
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2007 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 31271000

• Final Report Year: 2011

Final Report Abstract

Die Hemmung der 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (17β-HSD1) stellt ein neuartiges pharmakologisches Konzept zur Behandlung von Estrogen-abhängigen Erkrankungen dar. Durch die Förderung der DFG ist es uns gelungen, die ersten hochaktiven und äußerst selektiven Hemmstoffe mit nichtsteroidaler Grundstruktur zu entwickeln. Durch rationale Weiterentwicklung dieser Verbindungsklasse konnten wir die Potenz dieser Substanzen verbessern und auch Verbindungen herstellen, die ein sehr gutes pharmakokinetisches Profil an der Ratte zeigen. Damit sind die ersten Voraussetzungen erfüllt, die an ein Therapeutikum zur Behandlung von Brustkrebs und Endometriose zu stellen sind.

Publications

• Design, synthesis and biological evaluation of bis(hydroxyphenyl) azoles as potent and selective nonsteroidal inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17beta- HSD1) for the treatment of estrogen-dependent diseases. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6423-6435
  Bey, E.; Marchais-Oberwinkler, S.; Kruchten, P.; Frotscher, M.; Werth, R.; Oster, A.; Algül, O.; Neugebauer, A.; Hartmann, R. W.
  
• Design, synthesis, biological evaluation and pharmacokinetics of bis(hydroxyphenyl) substituted azoles, thiophenes, benzenes and aza-benzenes as potent and selective non-steroidal inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17beta-HSD1). J. Med. Chem. 2008, 51, 6725-6739
  Bey, E.; Marchais-Oberwinkler, S.; Werth, R.; Negri, M.; Al-Soud, Y. A.; Kruchten, P.; Oster, A.; Frotscher, M.; Birk, B.; Hartmann, R. W.
  
• Development of a biological screening system for the evaluation of highly active and selective 17beta-HSD1 inhibitors as potential therapeutic agents. Mol. Cell. Endocrinol. 2009, 301, 154-157
  Kruchten, P.; Werth, R.; Marchais-Oberwinkler, S.; Frotscher, M.; Hartmann, R. W.
  
• Development of biological assays for the identification of selective inhibitors of estradiol formation from estrone in rat liver preparations. C. R. Chim. 2009, 12, 1110-1116
  Kruchten, P.; Werth, R.; Marchais-Oberwinkler, S.; Bey, E.; Ziegler, E.; Oster, A.; Frotscher, M.; Hartmann, R. W
  
• New insights into the SAR and binding modes of bis(hydroxyphenyl)thiophenes and - benzenes: influence of additional substituents on 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) inhibitory activity and selectivity. J. Med. Chem. 2009, 52, 6724-6743
  Bey, E.; Marchais-Oberwinkler, S.; Negri, M.; Kruchten, P.; Oster, A.; Klein, T.; Spadaro, A.; Werth, R.; Frotscher, M.; Birk, B.; Hartmann R.W.
  
• Selective inhibition of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17beta-HSD1) reduces estrogen responsive cell growth of T-47D breast cancer cells. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2009, 114, 200-206
  Kruchten, P.; Werth, R.; Bey, E.; Oster, A.; Marchais-Oberwinkler, S.; Frotscher, M.; Hartmann, R. W.
  
• The role of the heterocycle in bis(hydroxyphenyl) triazoles for inhibition of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase (17beta-HSD) type 1 and type 2. Mol. Cell. Endocrinol. 2009, 301, 212-215
  Al-Soud, Y. A.; Bey, E.; Oster, A.; Marchais-Oberwinkler, S.; Werth, R.; Kruchten, P.; Frotscher, M.; Hartmann, R. W.