Die Bedeutung des BMP-Hepcidin-Ferroportin-Eisen Signalwegs bei der Entstehung von Atherosklerose

• Antragsteller: Dr. Florian Wunderer
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 312916848

Atherosklerose ist mit ihren Folgeerkrankungen die führende Todesursache sowie die führende Ursache für den Verlust produktiver Lebensjahre in der industrialisierten Welt. Die Erforschung dieser chronischen Erkrankung erbrachte in den letzten Jahren bedeutende Erkenntnisse auf dem Gebiet der Pathophysiologie, die Prozesse wie Lipidperoxidation und Inflammation umfasst. Trotz dieser Fortschritte werden weitere effektive Therapieoptionen zur Behandlung und Prävention der Atherosklerose und ihrer Folgeerkrankungen dringend benötigt.Hepcidin ist das zentrale Steuerhormon der Eisenhomeostase. Indem es Ferroportin (FPN) bindet und dessen Abbau induziert, senkt Hepcidin die Freisetzung von Eisen aus Enterozyten, Hepatozyten und Makrophagen. Die BMP vermittelte Steigerung der Hepcidin Expression durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 führt während chronischer Entzündungen zu einer Verringerung des für die Erythropoese zu Verfügung stehenden Eisens und letztlich zu einer Entzündungsanämie. Der BMP-Hepcidin-FPN Signalweg scheint außerdem in anderen entzündlichen Prozessen eine Rolle zu spielen, die klassischerweise nicht mit dem Eisenstoffwechsel in Verbindung gebracht werden, wie etwa Atherosklerose. Wir vermuten, dass der Hepcidin-vermittelte Abbau von FPN durch Induzierung eines proinflammatorischen Makrophagentyps einen entscheidenden Faktor im Rahmen der Atherogenese darstellt und, dass eine Hemmung der BMP Signalübertragung über eine Herabregulation der Hepcidin Expression zu einer Abschwächung der Atherogenese führt.Ziel dieses Vorschlags ist es daher den Beitrag der BMP-Hepcidin-FPN-Eisen Signalübertragung im Rahmen der Atherogenese zu beschreiben. Sich ergänzende genetische und pharmakologische Methoden sollen eingesetzt werden um Hepcidin und FPN Expression in LDL-Rezeptor Knockout-Mäusen zu verändern und dadurch den Einfluss des Hepcidin-FPN-Eisen Signalwegs auf die Atherogenese aufzuklären.Das aufnehmende Labor verfügt dabei über eine hervorragende Expertise auf dem zu untersuchenden Gebiet. Die Arbeitsgruppe war an einer Vielzahl grundlegender Studien zu BMP und Hepcidin beteiligt. Zu ihren Erfolgen zählen die Entwicklung des ersten niedermolekularen Hemmstoffs der BMP Signalübertragung und die Demonstration, dass diese Hemmstoffe effektiv zur Behandlung von Entzündungsanämien eingesetzt werden können. Daher sind alle in diesem Vorschlag aufgeführten Methoden vor Ort bereits fest etabliert.Das vorgeschlagene Forschungsprojekt wird wichtige Erkenntnisse über die Rolle des BMP-Hepcidin-FPN-Eisen Signalübertragung im Bezug auf Makrophagen-Funktion und Atherogenese liefern. Die Beobachtung, dass der BMP-hepcidin-FPN Signalweg die Akkumulation und Funktion von Makrophagen in atherosklerotischen Läsionen steuert und somit die Atherogenese beeinflusst wird neue Möglichkeiten in der Therapie und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bieten. Eine vielversprechende Option stellen dabei niedermolekulare Hemmstoffe der BMP Signalübertragung dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Donald Bloch; Professor Dr. Warren Myron Zapol