The contribution of BMP-Hepcidin-Ferroportin-Iron signaling to atherogenesis
Final Report Abstract
Entzündungsprozesse bilden einen eigenständigen Risikofaktor für die Entstehung von Atherosklerose. Ebenso erhöhen Entzündungen die Ausschüttung des zentralen Eisen-Steuerhormons Hepcidin. Hepcidin bindet den einzigen bekannten zellulären Eisenexportkanal Ferroportin und verringert den Eisen-Serumspiegel, die Aufnahme von Eisen über die Nahrung und erhöht gleichzeitig den intrazellulären Eisengehalt in Makrophagen. Das Ziel des geförderten Projekts war es den Effekt eines Mangels an Hepcidin und dem daraus resultierenden verringerten intrazellulären Eisengehalt in Makrophagen auf die Entstehung von Atherosklerose zu untersuchen. Doppelknockout-Mäuse mit fehlender Hepcidin und LDL-Rezeptor Expression (Hamp-/-/Ldlr-/-) sowie Hamp+/+/Ldlr-/- Kontroll-Mäuse wurden hierfür 21 Wochen mit einer fettreichen Nahrung gefüttert. Im Vergleich zu den Mäsen der Kontrollgruppe zeigten die Hamp-/-/Ldlr-/- Mause eine signifikant reduzierte Makrophagenaktivitat in der Aorta sowie signifikant weniger Atherosklerose. Da eine fehlende Hepcidin Expression sowohl mit erhöhten Serum-Eisen-Spiegeln als auch mit reduziertem intrazellulärem Eisen in Makrophagen assoziiert ist, wurden im selben Modell bei Hamp+/+/Ldlr-/- Mäusen durch Eisen-Dextran Injektionen die Serum-Eisen-Spiegel erhöht. Eine Verringerung der Atherosklerose konnte hierbei jedoch nicht beobachtet werden. Der verringerte Eisengehalt in Makrophagen erscheint daher als entscheidender Faktor für den protektiven Effekt des Hepcidin-Mangels auf die Entstehung von Atherosklerose. Im nächsten Schritt wurden peritoneale Makrophagen von Hamp-/-/Ldlr-/- und Hamp+/+/Ldlr-/- Mäusen isoliert und charakterisiert. Es zeigte sich, dass Makrophagen von Tieren mit verminderter Hepcidin Expression im Vergleich zu Makrophagen von Wildtyp-Tieren deutliche Merkmale einer anti-inflammatorischen Polarisierung aufwiesen. Insgesamt wurde daraus geschlossen, dass ein Mangel an Hepcidin durch eine Verringerung des intrazellulären Eisengehalts einen anti-inflammatorischen Makrophagen Typ fordert. Anti-entzündliche Behandlungen zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, etwa mit IL-6 oder IL-1ß Inhibitoren, wie zuletzt im Rahmen des CANTOS-trial propagiert gehen stets mit den Risiken einer Immunsuppression einher. Eine gezielte Inhibierung der Hepcidin-Ferroportin Achse konnte hier eine risikoärmere Alternative bieten. Zusammengefasst konnten im Rahmen dieses Projekts nachhaltige Hinweise für einen protektiven Effekt einer verringerten Hepcidin Expression auf die Entstehung von Atherosklerose gesammelt werden. Dieser Effekt beruht wahrscheinlich auf der Begünstigung einer anti-inflammatorischen Polarisierung von Makrophagen durch eine Verminderung des intrazellulären Eisengehalts. Die gezielte Behandlung der Hepcidin-Ferroportin Achse konnte daher einen neuen Ansatz zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen.
Publications
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(2019) Hepcidin Deficiency Protects Against Atherosclerosis. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 39 (2) 178–187
Malhotra, Rajeev; Wunderer, Florian; Barnes, Hanna J.; Bagchi, Aranya; Buswell, Mary D.; O'Rourke, Caitlin D.; Slocum, Charles L.; Ledsky, Clara D.; Peneyra, Kathryn M.; Sigurslid, Haakon; Corman, Benjamin; Johansson, Kimberly B.; Rhee, David K.; Bloch, K
