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A comprehensive clinical and experimental approach to personalized molecular medicine in patients with defined and undefined autoinflammatory disorders

Subject Area Pediatric and Adolescent Medicine
Rheumatology
Term from 2016 to 2019
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 314141582
 
Final Report Year 2020

Final Report Abstract

Systemische autoinflammatorische Erkrankungen (SAID) umfassen sehr heterogene Krankheitsbilder. Üblicherweise manifestieren sich solche Erkrankungen in wiederkehrenden Fieberschüben unklarer Ursache sowie mit verschiedenen Hautausschlägen. Einige dieser Krankheitsbilder lassen sich mittels aufwendiger Diagnostik schlussendlich auf definierte genetische Veränderungen zurückführen, viele bleiben jedoch ungeklärt und stellen sowohl für die entsprechenden Behandler als auch die Patienten und ihre Familien eine große Herausforderung dar. Als Teil eines Verbunds mit fünf weiteren europäischen Partnern (das „INSAID“-Konsortium) haben wir im Rahmen des geförderten Projekts größtenteils Daten bezüglich Krankheitsmechanismen generiert. So konnten wir zeigen, dass in familiärem Mittelmeerfieber (FMF), einer systemischen autoinflammatorischen Erkrankung mit definiertem genetischen Ursprung, im Blut zirkulierende Immunzellen (spezifisch: neutrophile Granulozyten) insbesondere die Proteine S100A12 sowie Interleukin (IL)-18 bereits spontan überproduzieren, was man so in anderen entzündlichen Erkrankungen nicht beobachten kann. Des Weiteren konnten wir feststellen, dass das Protein S100A12 selbst aktiv an Entzündungsprozessen beteiligt sein kann, wenn es durch bestimmte chemische Parameter, welche so nur außerhalb von Zellen (z.B. im Blut) zu finden sind, seine molekulare Struktur verändert. Infolge dessen kann S100A12 dann an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Immunzellen binden und deren entzündliches Programm starten. So kann S100A12 zusammen mit anderen Proteinen im Blut von Patienten mit systemischen autoinflammatorischen Erkrankungen beispielsweise bewirken, dass eine bestimmte Population von zirkulierenden Immunzellen (spezifisch: gdT Zellen) das Protein IL-17 produzieren. Dieses kann längerfristig entzündliche Prozesse verstärken und Gelenksentzündung und lokale Gewebszerstörung bedingen. Durch therapeutische Blockade von IL-1 kann diese IL-17-Produktion jedoch erfolgreich unterbunden werden. Die therapeutische Blockade von IL-1 stellt einen bei der Behandlung von systemischen autoinflammatorischen Erkrankungen weiterverbreiteten Ansatz dar. Interessanterweise ist in vielen dieser Krankheitsbilder neben IL-1 auch dessen Schwestermolekül IL-18 beteiligt. Die zugrunde liegende Regulation versteht man jedoch noch sehr wenig. Wir konnten nun zeigen, dass trotz der großen biochemischen Ähnlichkeiten zwischen IL-1 und IL-18 die Produktionskontrolle in humanen Immunzellen fundamental gegensätzlich abläuft. In beiden Fällen spielt z.B. durch Virusinfektion hervorgerufene Bildung von Typ 1 Interferon eine entscheidende Rolle. Dieses unterdrückt die zelluläre Herstellung von IL-1, befeuert aber die Produktion von IL-18 bzw. ist dafür unabdingbar. Da IL-18 einen entscheidenden Faktor in Krankheitsbildern mit exzessiver Entzündung darstellt, zeigen unsere Daten, wie man dessen Expression therapeutisch gezielt unterbinden kann. Abschließend haben wir gemeinsam mit Kollegen in Wien im Blut von Patienten mit definierten und nicht-definierten systemischen autoinflammatorischen Erkrankungen Protein-Signaturen identifiziert, welche wir gegenwärtig noch für einen diagnostischen Einsatz validieren.

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