Die Rolle des R2TP-Proteinkomplexes bei der Pathogenese zystischer Nierenerkrankungen und in der Biologie primärer Zilien

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Schermer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314732659

Zystische Nierenerkrankungen umfassen neben der häufigen autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) eine große Zahl seltenerer autosomal-rezessiver und oft syndromaler Erkrankungen. Bahnbrechende Studien konnten zeigen, dass alle Gene, die bislang als Krankheitsgene mit Zystennieren in Verbindung gebracht wurden, für Proteine kodieren, die in primären Zilien lokalisiert sind. Primäre Zilien ragen in der Niere von der apikalen Oberfläche der Tubuluszellen ausgehend antennenartig in das Tubuluslumen hinein und übertragen als sensorische Organellen Signale ins Zellinnere. Zilien werden in der Interphase des Zellzyklus ausgebildet und vor dem Wiedereintritt in die Mitose wieder resorbiert. Die Mechanismen, die dieser ziliären Dynamik zu Grunde liegen, sind ebenso wie die Funktion von Zilien in der Niere bislang unzureichend verstanden. In einem Interaktionsscreen mit dem Zysten-Protein Nephrozystin-1 identifizierten wir die AAA+ Proteasen und Kernkomponenten des R2TP Komplexes Ruvbl1 und Ruvbl2 als neue Bestandteile des überwiegend an der Zilienbasis lokalisierten Nephrozystin-Proteinkomplexes. Ein daraufhin von uns generiertes nierenspezifisches Knockout-Mausmodel für Ruvbl1 zeigt eine schwerste degenerativ-zystische Nierenerkrankung. Gleichzeitig fanden wir weitere molekulare Verbindungen zwischen NPH Proteinen und dem R2TP Komplex, der als Ko-Chaperon für HSP90 die Synthese von Box C/D small nucleolar ribonucleoproteins (snoRNPs) und die Prozessierung pre-ribosomaler RNA reguliert und damit u.a. Einfluss auf die globale Proteinbiosynthese der Zelle hat. Der vorliegende Antrag folgt der Hypothese, dass Ruvbl1/2 und der R2TP Komplex eine zentrale Rolle in der Pathogenese von Ziliopathien und in der Zilienbiologie spielen. Dieser Hypothese folgend werden wir (1) eine genaue Analyse der Bedeutung von Ruvbl1 und Ruvbl2 im Tubulusepithel in vivo vornehmen, (2) den R2TP-Chaperon-Komplex als Regulator des NPH Proteinkomplexes und der ziliären Proteinmaschinerie charakterisieren, und (3) der Frage nachgehen, in welchem Ausmaß Zilien und Ziliopathie-Proteine die Aktivität des R2TP Komplexes bei der Regulation der Biosynthese von Ribosomen und des mTOR Signalwegs regulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen