Bluthochdruck-vermittelte kognitive Defizite und Sphingosine-1-phosphat (S1P) - Pathophysiology und therapeutische Signifikanz

• Antragsteller: Professor Dr. Gabor Petzold, seit 7/2017
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315229332

Vaskuläre Demenz ist die zweihäufigste Demenzform nach der Alzheimererkrankung und stellt somit eine der bedeutendsten medizinischen und sozio-ökonomischen Belastungen weltweit dar. Wichtigster bekannter Risikofaktor für die Entstehung einer vaskulären Demenz bzw. deren Vorstufe, der sog. vaskulären kognitiven Beeinträchtigung, ist der Bluthochdruck. Neben der Blutdrucksenkung als primär präventive Maßnahme stehen aktuell keine spezifischen Therapien zur Behandlung vaskulärer kognitiver Defizite zur Verfügung. Der Einsatz von Blutdrucksenkern zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen erbrachte bisher recht widersprüchliche Ergebnisse. Angesichts derzeitiger Kenntnisse ist es daher dringend notwendig, die der Hypertonie-bedingten kognitiven Defizite zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen und damit potentielle molekulare Zielgrößen zu identifizieren, die präventiv, aber vor allem auch effektiv therapeutisch-wirksam eingesetzt werden können. Unsere jüngsten Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Modulation von Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und insbesondere die des S1P generierenden Enzyms (SphK2) ein potentiell wirksames blutdruck-senkendes Therapeutikum darstellt, das sich gleichfalls zur effektiven Behandlung von Hypertonie-induzierten kognitiven Defiziten eignet.In der zerebralen Mikrozirkulation fungiert S1P als potentieller Vasokonstriktor und Modulator von Endothelfunktionen und ist somit von erheblicher Relevanz für vasomotorische Regulationsprozesse, für Immunzellinteraktion mit der Gefäßwand und hat damit entscheidenden Einfluss auf die Autoregulation der Hirndurchblutung. Bisherige Vorarbeiten zeigen, dass die Aktivierung der S1P generierenden Enzyme bspw. durch erhöhte Gefäßwandspannung, reaktive Sauerstoffspezies oder pro-inflammatorische Zytokine zur Erhöhung der S1P Spiegel führt und damit entscheidende Zielgrößen wie Durchblutung, neuronale Morphologie sowie kognitive Leistungen nachhaltig beeinflusst werden. Diese Erkenntnisse stützen Studien, die eine auffallende Korrelation zwischen S1P Konzentrationen und neuronalem Zelltod, sowie eine mögliche Rolle des S1P Signalwegs in Lernprozessen zeigen. Wir können deshalb annehmen, dass jede Störung der S1P-Homöostase potenziell negative Auswirkungen auf zerebrale (u.a. mikrovaskuläre) Strukturen hat und damit letztlich auch kognitive Funktionen gravierend beeinträchtigen kann. Das vorgelegte Versuchsvorhaben soll somit zu einem erweiterten Verständnis der Pathophysiologie der Hypertonie-bedingten vaskulären Demenz beitragen und darüber hinaus ein spezifisches therapeutisches Ziel identifizieren. Abgesehen davon, ist die Charakterisierung der gewebsspezifischen Wirkungen von S1P insbesondere relevant für Krankheiten, die sich durch Veränderungen von S1P Konzentrationen im Gewebe und der Beeinträchtigung kognitiver Funktionen auszeichnen wie bspw. Herzinsuffizienz und Schlaganfall.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Anja Meissner, bis 7/2017