Regulation of the activation status in T effector cells in blood and livers of patients with autoimmune hepatitis (AIH)
Final Report Abstract
Dieses Projekt hatte zum Ziel die Rolle von Aktivierungsregulatoren von T Zellen bei Patienten mit autoimmuner Hepatitis (AIH) zu untersuchen. Die AIH ist eine chronische-entzündliche Lebererkrankung, bei der sich das Immunsystem gegen die Leber richtet. Die Pathogenese der AIH ist ungeklärt, insbesondere hinsichtlich der Aspekte, gegen welche konkreten Strukturen der Leberzellen die Entzündung gerichtet ist, was der Auslöser dieser Reaktion ist, welche Entzündungszellen in der Leber vorherrschen und warum immunregulierende Maßnahmen versagen, die chronische Entzündungsreaktion zu unterdrücken. Bisherige Forschungsergebnisse haben nahegelegt, dass die zelluläre Immunregulation bei der AIH funktional zu sein scheint, die entzündliche Effektorantwort sich aber der Kontrolle durch die Immunregulation entzieht. In diesem Kontext sollten Aktivierungsregulatoren auf den T Effektorzellen von AIH Patienten untersucht werden. Die zentrale Hypothese bestand hierbei darin, dass eine verminderte Expression von inhibitorischen Aktivierungsregulatoren die entzündliche Immunantwort bei der AIH bedingt. Wir konnten zeigen, dass im Vergleich zu den Kontrollgruppen die Aktivierungsregulatoren bei den T Zellen von AIH Patienten in der Leber, aber nicht im peripheren Blut verändert sind. Überraschenderweise zeigte sich keine verminderte, sondern eine verstärkte Expression der Aktivierungsregulatoren CBL-B, CTLA-4, ICOS und PD-1. Die Hochregulation dieser Moleküle erfolgte vor allem im Portalfeld, also dem histologischen Areal der Leber, wo typischerweise die Entzündungsreaktion bei der AIH abläuft. Weiterhin korrelierte die Expression der Aktivierungsregulatoren positiv mit dem Grad der histologischen Entzündungsaktivität, sodass sich bei AIH Patienten unter Therapie mit nur milder Entzündung der Leber die Expression der Aktivierungsregulatoren dem Normalniveau annäherte. Unser Projekt liefert damit erstmalig Einblicke in die Bedeutung von Aktivierungsregulatoren auf intrahepatischen T Zellen bei der AIH. Die Therapie der AIH besteht derzeit aus einer zumeist lebenslangen ungezielten Immunsuppression mit vorrangig Kortison und Azathioprin. Diese Therapie ist mit Nebenwirkungen verbunden. Die Ergebnisse unseres Projektes können dazu beitragen, die Pathomechanismen der AIH besser zu verstehen, wodurch sich neue und gezieltere Angriffspunkte für neue Therapieansätze ergeben können. Weiterführende Analysen von Aktivierungsregulatoren auf T Zellen bezüglich der Pathogenese der AIH sind geplant.
Publications
- „Activation regulators of peripheral blood and intrahepatic T effector cells in autoimmune hepatitis“
P. Filpe, S. Weidemann, C. Weiler-Normann, A. W. Lohse, C. Schramm, J. Herkel, M. Sebode
(See online at https://doi.org/10.1016/S0618-8278(19)30289-0) - „Aberrant expression of activation regulators CBL-B,CTLA-4 and PD-1 in intrahepatic T effector cells in autoimmune hepatitis“. Deutscher Leberkongress (GASL, German Association of the Study of the Liver) in Mainz, Deutschland, 2020
P Filpe, A Wöstemeier, E De Martin, S Weidemann, R Taubert, C Schramm, AW Lohse, J Herkel, M Sebode
(See online at https://doi.org/10.1055/s-0039-3402250)
