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Projekt
Molekulare Analyse der immunregulatorishen Eigenschaften kolitisvermittelnder intestinaler Mikrobiota
Antragsteller
Professor Dr. Kai Hildner
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316022883
Batf3 (Basic leucin zipper transcription factor, ATF like 3) defiziente Mäuse erlauben spezifische Studien zur Rolle von CD8a positiven bzw. CD103 pos. CD11b neg. dendritischen Zellen (DCs) in vivo. Die hier gezeigten Daten belegen eine kolitisprotektive Rolle für Batf3 in dem T Zell vermittelten Transfer, aber nicht in dem Dextran Natrium Sulfat (DSS) und anti CD40 vermittelten Kolitismodel. Gemeinsame Haltungsexperimente belegen, dass eine verstärkte Kolitisentwicklung auf Batf3 kompetente und sogar auf normalerweise Kolitis-resistente, IRF4 (interferon regulatory factor 4) defiziente Mäuse übertragbar war. Zudem lösten IL23 Rezeptor defiziente T-Zellen, normalerweise ohne kolitis auslösendes Potential in dem Modell, ebenfalls eine Kolitis aus. Zusammenfassend sprechen diese Daten für eine dominante, funktionelle Rolle des in Abwesenheit von Batf3 sich entwickelnden Mikrobioms. Schließlich konnte mittels 16s ribsomaler RNA Gen-Sequenzierungsanalysen formal die Existenz einer übertragbaren Dysbiose in Abwesenheit von Batf3 bestätigt werden. Zusammenfassend sprechen die hier beschriebenen Daten dafür, dass Batf3 abhängige DCs kritische Regulatoren der intestinalen Mikrobiota darstellen, welche insgesamt weitreichende Auswirkungen auf die Wahrscheinlichkeit und das Ausmass der Kolitisentwicklung haben. Basierend auf unseren Daten schlagen wir folgendes Model vor: Die Abwesenheit Batf3-abhängiger DCs scheint das Auftreten von sog. Pathobionten innerhalb der intestinalen Mikrobiota zu fördern welche wiederum die Expansion myeloider Zellen und der T-Zellen selbst befördern. Unsere Hypothese ist, dass Pathobionten nun entweder direkt oder indirekt (durch die Blockade von ansonsten eher Kolitis-protektiv wirkenden Kommensalen) Signale bereithalten oder modulieren, welches insgesamt zu einer Immunstimulation und zur Ausbildung eines immunologischen Mikromilieus führt, wodurch die Entwicklung einer fulminanten, immunologisch vermittelten Kolitis Vorschub geleistet wird. Im Mittelpunkt der hier nun beantragten Studien stehen daher die Identifizierung der Kolitis vermittelnden Mikrobiotaanteile, deren molekulare Kommunikationsmittel, die Identifizierung der wirtsseitigen Detektionsmechanismen dieser mikrobiellen Faktoren und schließlich die Beschreibung der molekularen, immunologischen Effektormechanismen, die schließlich in Anwesenheit der mit der Batf3 Defizienz assoziierten intestinalen Mikrobiota die Auslösung dieser fulminanten, letalen Kolitis bewerkstelligen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
