EpiFUS - Rolle von FUS in der Regulation epigenetischer Modifikationen: Konsequenzen für amyotrophe Lateralsklerose und frontotemporale Demenz
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die zytoplasmatische Anhäufung des normalerweise vorwiegend im Kern befindlichen FUS-Proteins ist assoziiert mit familiären Formen der amyotrophen Lateralsklerose aufgrund von Mutationen im FUS-Gen (ALS-FUS) und einer Untergruppe der sporadischen frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD-FET/FUS), zwei tödlich verlaufenden neurodegenerativen Erkrankungen. FUS ist ein DNA/RNA-bindendes Protein mit einer Vielzahl von Funktionen, insbesondere bei allen Schritten der Genexpression, einschließlich Transkription, alternativem Spleißen und mRNA-Transport. Die Folgen von FUS-Mutationen und die Auswirkungen einer möglichen toxischen Funktion der Mutation und/oder die Folgen des Funktionsverlusts von FUS durch Umverteilung vom Kern ins Zytoplasma sind insbesondere im erwachsenen zentralen Nervensystem nur unzureichend verstanden, da konstitutionelle Knock-out- und Knock-in-Mausmodelle embryonal letal sind. Wir haben daher zwei neue Mausmodelle generiert und charakterisiert, um diese Fragen zu adressieren: (i) Mäuse, die eine induzierbare Form des mutierten FUS in reifen Neuronen produzieren und (ii) Mäuse, die einen induzierbaren Knock-out von FUS in reifen Neuronen produzieren. Beide Mauslinien zeigten keine motorischen Beeinträchtigungen, sondern einen komplexeren und subtileren Phänotyp, der auf Beeinträchtigungen von Strukturen hinweist, die am Sozialverhalten, Aufgabenplanung und motorischen Koordination beteiligt sind. Umfassende transkriptomische Analysen ergaben Veränderungen in der Expression von Genen in beiden Mauslinien, die mit synaptischer Plastizität und Gedächtnisfunktionen in Verbindung stehen. Während wir keine offensichtlichen Chromatin- Modifikationen detektieren konnten, haben wir erstmals eine stark veränderte Modifikation von RNAs, im speziellen eine m6-Hypermethylierung insbesondere von RNAs, die für synaptische Proteine kodieren, in unseren Fus-KO Modellen identifiziert. Diese Daten könnten darauf hindeuten, dass der Verlust der FUS-Funktion die Maschinerie beeinflusst, die die m6A-RNA-Methylierung von Transkripten kontrolliert, die synaptisch transkribiert werden. Diese Ergebnisse sind insbesondere interessant, da m6A-Methylierung von RNAs mit einer erhöhten Aggregationseigenschaft von RNA-bindenden Proteinen mittels Phasenseparierung in Verbindung gebracht wird, ein Prozess, der als entscheidend in der Pathogenese von FUS-Proteinopathien angesehen wird. Die in diesem Projekt generierten Daten sind wertvoll für die weiteren Untersuchungen zur Auswirkung der epigenetischen/transkriptomischen Regulierung durch FUS, die letztlich neue Wege für therapeutische Interventionen eröffnen könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Review: Neuropathology of non‐tau frontotemporal lobar degeneration. Neuropathology and Applied Neurobiology, 45(1), 19-40.
Neumann, M. & Mackenzie, I. R. A.
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Conserved reduction of m6A RNA modifications during aging and neurodegeneration is linked to changes in synaptic transcripts. Proceedings of the National Academy of Sciences, 120(9).
Castro-Hernández, Ricardo; Berulava, Tea; Metelova, Maria; Epple, Robert; Peña, Centeno Tonatiuh; Richter, Julia; Kaurani, Lalit; Pradhan, Ranjit; Sakib, M. Sadman; Burkhardt, Susanne; Ninov, Momchil; Bohnsack, Katherine E.; Bohnsack, Markus T.; Delalle, Ivana & Fischer, Andre
