Multivalent Hosts for Hyperpolarized Xenon Enabling in vivo MRI Visualization of Tumor Cell Surface Glycans

• Applicant: Professor Dr. Leif Schröder
• Subject Area: Medical Physics, Biomedical Technology
• Term: from 2016 to 2025
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 316693477

• Final Report Year: 2025

Final Report Abstract

Ziel des Projekts war es, neue molekulare Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT) zu entwickeln. Dies galt insbesondere für die Darstellung von schwer nachweisbaren Tumormarkern wie Zelloberflächen-Glykanen. Hierfür wurde ein innovativer Einsatz von hyperpolarisiertem Xenon (129Xe) verfolgt – ein Edelgas, das per MRT sichtbar gemacht werden kann. Ein zentrales Ergebnis war die deutliche Verbesserung der Sensitivität dieser Technik durch: Effizientere Hyperpolarisation mittels neuer Lasersysteme (Verdopplung der Polarisation auf 43%, 6-fach verbessertes Signal-Rausch-Verhältnis).  Neue Trägerstrukturen (Liposomen), die das Xenon gezielt an Tumorzellen binden können. Durch spezielle Eibettung von Xenon-bindenden Molekülen (Cryptophan) in die Liposom-Membranen wurde die Signalverstärkung um das 100-Fache erhöht.  Alternative Wirtsmoleküle wie Metall-organische Käfige oder Exosome zeigten schnelles Xenon- Austauschverhalten und eröffnen weitere Anwendungsperspektiven.  Neue Bildgebungsverfahren wie die CAVKA-Methode (Kombination von Aspekten zweier unterschiedlicher MRT-Kodierungstechniken) reduzierten die Aufnahmezeit um den Faktor 20. Dies ist ein wichtiger Schritt hin zur klinischen Anwendbarkeit. Diese Fortschritte können künftig eine nicht-invasive Darstellung biologisch relevanter Strukturen mit hoher Empfindlichkeit und geringer Substanzmenge ermöglichen – insbesondere in der Krebsdiagnostik und potenziell auch bei Atemwegserkrankungen. Das Projekt war auch von unerwarteten Entwicklungen geprägt. Einerseits führten technische Verzögerungen (z. B. defekte Lasersysteme, pandemiebedingte Lieferengpässe, und ein Laborumzug) zu Anpassungen des Projektplans. Des Weiteren wurden überraschende Eigenschaften getesteter Materialien beobachtet: So zeigte sich z. B., dass Cucurbit[7]uril, ein ursprünglich vielversprechender Xenon- Wirt, aufgrund von Verunreinigungen und zu schnellem Xe-Austausch ungeeignet für die Xe-MRT ist. Die Entdeckung neuer Funktionalitäten wie etwa bei Metall-organischen Käfigen (Fe-MOPs) zeigte jedoch auch unerwartet neue Potentiale auf. Insgesamt zeichneten sich damit auch über das ursprüngliche Ziel hinaus gehende Anwendungsmöglichkeiten ab. Exosome wurden als neue natürliche Nanoträger sowie bakterielle Gasvesikel als „selbstjustierende“ Reporter identifiziert und eröffneten neue biomedizinische Perspektiven. Verschiedene technische Vereinfachungen können zukünftig bei klinischen Anwendungen zum Einsatz kommen: Verbesserungen bei der Anlieferung von hyperpolarisiertem Gas und der Messmethodik reduzieren Hürden für praktische Anwendungen erheblich. Trotz der Herausforderungen konnte das Projekt dank flexibler Strategieanpassungen wissenschaftlich sehr erfolgreich abgeschlossen werden. Die Ergebnisse ebnen den Weg für weiterführende Forschungen und Anwendungen im Bereich molekularer Bildgebung.

Publications

• Complete Generation of a 129Xe Biosensor on the Solid Support by Systematic Backbone Assembly. Bioconjugate Chemistry, 29(12), 4004-4011.
  Jayapaul, Jabadurai & Schröder, Leif
  
• High Exchange Rate Complexes of 129Xe with Water‐Soluble Pillar[5]arenes for Adjustable Magnetization Transfer MRI. ChemPhysChem, 20(2), 246-251.
  Schnurr, Matthias; Joseph, Roymon; Naugolny‐Keisar, Alissa; Kaizerman‐Kane, Dana; Bogdanoff, Nils; Schuenke, Patrick; Cohen, Yoram & Schröder, Leif
  
• Macrocyclic Xenon Hosts: Potential Inhibitors and Reporters for Protein Aggregation in Hyper-CEST MRI. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.; Paris, 2018; Vol. 26, p 3576.
  Jost, J. O.; Witte, C. & Schröder, L.
  
• Protein Nanostructures Produce Self-Adjusting Hyperpolarized Magnetic Resonance Imaging Contrast through Physical Gas Partitioning. ACS Nano, 12(11), 10939-10948.
  Kunth, Martin; Lu, George J.; Witte, Christopher; Shapiro, Mikhail G. & Schröder, Leif
  
• Combining the “Keyhole” Approach with Variable Flip Angle Excitation for MRI of Hyperpolarized Nuclei. Proceedings of the 60th ENC; Asilomar, 2019; Poster 366.
  Morik, H.-A.; Schuenke, P. & Schröder, L.
  
• HyperCEST NMR Characterization of the Transition Between Two Hosts for the Two-Faced Guest AMADA-Putr. Proceedings of the 60th ENC; Asilomar, 2019; Poster 285.
  Jost, J. O.; Liu, Y.-C.; Hennig, A. & Schröder, L.
  
• On the Fly Mix of Hyperpolarized 129Xe from Continuous Flow Production with an Anesthetic Gas: Impact on the Detectable Magnetization. In Proceedings of the 60th ENC; Asilomar, 2019; Poster 384.
  Winkler, L.; Schuenke, P.; Kilian, W.; Mitschang, L. & Schröder, L.
  
• A Combined Approach of Variable Flip Angle, Keyhole and Averaging (CAVKA) for Accelerating the Acquisition of a Low SNR Image Series. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.; 2020; Vol. 28, p 3685.
  Morik, H. A.; Schuenke, P. & Schröder, L.
  
• Functionalized Lipopeptide Micelles as Highly Efficient NMR Depolarization Seed Points for Targeted Cell Labelling in Xenon MRI. Advanced Biosystems, 4(3).
  Schnurr, Matthias; Volk, Ines; Nikolenko, Heike; Winkler, Lars; Dathe, Margitta & Schröder, Leif
  
• Binding site exchange kinetics revealed through efficient spin–spin dephasing of hyperpolarized129Xe. Chemical Science, 12(1), 158-169.
  Kunth, Martin & Schröder, Leif
  
• Identification of extracellular nanoparticle subsets by nuclear magnetic resonance. Chemical Science, 12(24), 8311-8319.
  Ullah, Md Sharif; Zhivonitko, Vladimir V.; Samoylenko, Anatoliy; Zhyvolozhnyi, Artem; Viitala, Sirja; Kankaanpää, Santeri; Komulainen, Sanna; Schröder, Leif; Vainio, Seppo J. & Telkki, Ville-Veikko
  
• Hyper-CEST NMR of metal organic polyhedral cages reveals hidden diastereomers with diverse guest exchange kinetics. Nature Communications, 13(1).
  Jayapaul, Jabadurai; Komulainen, Sanna; Zhivonitko, Vladimir V.; Mareš, Jiří; Giri, Chandan; Rissanen, Kari; Lantto, Perttu; Telkki, Ville-Veikko & Schröder, Leif
  
• HyperCEST Performance of Liposomal Nanocarriers using a CrA- Lipopeptide Building Block Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.; 2022; Program Number: 1994.
  Schröder, L. & Jost, J.O.
  
• Improving HyperCEST performance by favorable xenon exchange conditions in liposomal nanocarriers. NMR in Biomedicine, 36(6).
  Jost, Jan Oliver & Schröder, Leif
  
• Rapid analytical CEST spectroscopy of competitive host–guest interactions using spatial parallelization with a combined approach of variable flip angle, keyhole and averaging (CAVKA). Physical Chemistry Chemical Physics, 24(20), 12126-12135.
  Morik, Hen-Amit; Schuenke, Patrick & Schröder, Leif
  
• Time-resolved 129Xe thermometry for monitoring RF heating. Proceedings of the 63rd ENC; Orlando, 2022.
  Hernandez Solarte & D.; Schröder, L.
  
• Acceleration of 129Xe relaxation for phantom measurements under physiological conditions in preparation for in vivo sequence optimization of HyperCEST at 9.4 T. Proceedings of the International Hypepolarization Conference, HYP23, Leipzig.
  Gerbeth, H. & Schröder, L.
  
• Creating a Favorable Microenvironment for HyperCEST Amplification: A Liposomal Design for Accelerated Depolarization without Negative Side Effects for Xe MRI. Proceedings of the World Molecular Imaging Conference, 2023, poster 73.
  Schröder, L. & Jost, J.O.
  
• Development of cancer-targeted liposomes for 129Xe HyperCEST MRI. Proceedings of the International Hypepolarization Conference, HYP23, Leipzig.
  Schnabel, F. & Schröder, L.
  
• Following Expected and Unexpected Molecular Interactions of Cucurbit[6]uril in a Molecular Relay with HyperCEST NMR. Proceedings of the 64th ENC; Asilomar, 2023
  Schröder, L. & Hennig, A.
  
• HyperCEST Potential of Members of the Cucurbit[n]uril Family: Revised Signal Assignment and Suitable Host Identification with Accelerated MRI. Block Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.; 2023; Program Number: 3288
  Schröder, L. Morik, H.A. & Schuenke, P.
  
• Pulsed Saturation in HyperCEST NMR for Hosts with Different Exchange Kinetics. Proceedings of the 64th ENC; Asilomar, 2023
  Hernandez Solarte, D. & Schröder, L.
  
• Quantitative 129Xe HyperCEST Spectroscopy with Competitive Guests Reveals Impurities in Cucurbit[7]uril. Proceedings of the International Hypepolarization Conference, HYP23, Leipzig.
  Schröder, L.; Morik, H.A. & Schuenke, P.
  
• Detection of Low Micromolar Gd3+ Concentrations via HyperCEST Using the Host-System Cryptophane-A Monoacid. Proceedings of the 10th International Workshop on Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST), 2024
  Gerbeth, H.; Werner, P. & Schröder, L.
  
• Feasibility of HyperCEST Spectroscopy With Caged Xenon Under Enhanced Relaxation Conditions. Proceedings of the 65th ENC; Asilomar, 2024
  Gerbeth, H. & Schröder, L.
  
• Functionalized Host Systems for Self-Refilling Hyperpolarization in Switchable MRI Reporters. Proceedings of the Future of Molecular MRI Workshop. Orléans, 2024
  Schröder, L.
  
• In Vitro Phantom Solution for 129Xe HyperCEST: Preclinical Sequence Optimization Under Enhanced Relaxation. Proceedings of the Future of Molecular MRI Workshop. Orléans, 2024
  Gerbeth, H. & Schröder, L.
  
• Multivalent Xenon Host Options for HyperCEST NMR Provided by Various Micro-Environments in Polymer Resin Beads. Proceedings of the 65th ENC; Asilomar, 2024
  Lehr, S.; Jayapaul, J. & Schröder, L.
  
• Nanocarriers with Variable Membrane Fluidity as HyperCEST Agents with Superior Performance of Membrane-Bound Xenon Hosts. Proceedings of the 65th ENC; Asilomar, 2024
  Schröder, L.; Schnabel, F. & Jayapaul, J.
  
• Polymer Microparticles as Multivalent Xenon Host Options for HyperCEST NMR & MRI. Proceedings of the Future of Molecular MRI Workshop. Orléans, 2024
  Lehr, S.; Jayapaul, J. & Schröder, L.
  
• Superior HyperCEST Performance of Membrane-Anchored Xenon Hosts in Nanocarriers with Variable Membrane Fluidity. Proc. Intl. Soc. Mag. Reson. Med.; 2024; Program Number: 4472
  Schröder, L.; Schnabel, F. & Jayapaul, J.
  
• Systematic Insights into RF Heating from Pulsed Saturation in 129Xe HyperCEST Experiments: Consequences for Pulse Optimization and NMR Thermometry. Proceedings of the 65th ENC; Asilomar, 2024
  Hernandez Solarte, D.; Sack, I. & Schröder, L.
  
• Detecting Free Gadolinium Ions Using a 129Xe HyperCEST Binding Competition Assay with Cryptophane-A monoacid. Proceedings of the 66th ENC; Asilomar, 2025
  Gerbeth, H. Werner, P. & Schröder, L.
  
• Overcoming Undesired Relaxation at Paramagnetic Centers with HyperCEST NMR for Studying Guest Exchange in Adjustable MOPs. Proceedings of the 66th ENC; Asilomar, 2025
  Schröder, L. & Jayapaul, J.
  
• RF Heating Effects in CEST NMR with Hyperpolarized 129Xe Considering Different Spin Exchange Kinetics and Saturation Schemes. ChemPhysChem, 26(8).
  Hernandez‐Solarte, David & Schröder, Leif
  
• Ultrasensitive and Switchable 129Xe HyperCEST based MRI Reporters for Lung Metastases. Proceedings of the 66th ENC; Asilomar, 2025
  Jayapaul, J. & Schröder, L.