Nitrierung von Amyloid beta in der Alzheimer'schen Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Thomas Heneka, seit 12/2017
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316914751

Die Alzheimer-Demenz (AD) ist durch die extrazelluläre Ablagerung des Amyloid beta (Abeta) Peptids in senilen Plaques charakterisiert. Die damit einhergehende Neuroinflammation führt zu einer erhöhten Produktion von der induzierbaren Form der Stickoxidsynthase 2 (NOS2), und ihres hochreaktiven Produkt Stickstoffmonoxid (NO), dass in der Lage ist post-translationale Modifikationen zu erzeugenEine NO-vermittelte posttranslationales Modifikation ist die Nitrierung von Abeta am Tyrosin 10 (nitriertes Abeta). Diese Abeta-Spezies findet sich im Kern von amyloiden Plaques in AD und ist in der Lage, die Bildung von neuen Plaques zu initiieren. Die Unterdrückung der NOS2-Expression führt zu einer reduzierten Ablagerung von Abeta und einer Verbesserung von kognitiven Leistungen bei dem APP/PS1-Mausmodell der AD.Um die Induktion von NOS2 bei der AD zu verstehen und zu testen, ob ein frühe Intervention bei der Bildung von nitrierten Abeta ein potenzieller therapeutischer Ansatz ist, werden drei Ziele vorgeschlagen:1. Identifizierung der Zelltypen und Hirnareale die NOS2 exprimieren und wie dieses Muster durch Altern in Wildtyp- und APP/PS1-Mäusen beeinflusst wird.2. Die Bestimmung der örtlichen zeitlichen Korrelation von NOS2-Expression und dem Auftreten von Amyloid-Plaques in APP/PS1-Mäusen. Dazu soll untersucht werden, ob sich Amyloid-Plaques spezifisch an Stellen lokaler NOS2-Expression entwickeln.3. Testung einer präventiven Immunisierung gegen nitriertes Abeta um die Verhaltensdefizite und die Plaquepathologie in APP/PS1-Mäusen zu vermindern. Dabei soll passiv und aktiv immunisiert werden.In ersten und zweiten Ziel werden wir eine transgene Maus, die tdTomato und die Cre-Rekombinase unter einem NOS2-Promotors expremiert mit einer CRE-EYFP-Reportermaus kreuzen. Mit dieser Maus ist es möglich sowohl transiente, als auch episodische Expression von NOS2 zu visualisieren. Im zweiten Ziel soll durch in vivo-Mikroskopie geklärt werden, ob amyloide Plaques an den Orten früherer oder andauernder NOS2-Expression entstehen.Bei der passiven Immunisierung werden wir einen in unserem Labor neu entwickelten Antikörper gegen nitriertes Abeta (4A4E8) und eine N-terminalen Abeta-Antikörper erproben. Bei der aktiven Immunisierung werden wir das nitrierte Abeta-Epitop mit nicht-nitrierten Peptid verglichen. Die Wirksamkeit der Behandlungen wird durch die Messung von kognitiven Defiziten und der Plaquepathologie überprüft.In dem hier vorgeschlagenen Projekt soll durch Charakterisierung eines frühen, pathologischen Ereignisses und der präventiven Immunisierung unter Verwendung eines post-translational modifizierten Epitops, das nur unter pathologischen Veränderungen auftritt, eine neue und innovative therapeutische Strategie gegen AD entwickelt werden. Diese Vorgehensweise umgeht damit das potentielle Problem der Autoimmunität. Diese ist von besonderen Bedeutung bei präventiven Immunisierungen gegen ein Peptid dessen Funktion bis heute ungeklärt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Markus Peter Kummer, bis 11/2017