Die Bedeutung von NIK in der Zentralen Toleranz von T Zellen und der Entstehung von Autoimmunität

• Antragstellerin: Dr. Claudia Haftmann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316994258

Als Zentrale Toleranz bezeichnet man den Vorgang, bei dem Thymozyten im Thymus zu T Zellen heranreifen. Dabei werden Zellen aussortiert, welche einen T Zell Rezeptor haben, der gewebseigene Antigene erkennt. Im Thymus präsentieren spezialisierte medulläre thymische Epithelzellen (mTECs) gewebsspezifische Antigene den sich entwickelnden T Zellen, und eliminieren dadurch im Rahmen der negativen Selektion solche, die einen "autoimmunen" T Zell Rezeptor besitzen. Zusätzlich wird stochastisch die Entwicklung regulatorischer T Zellen eingeleitet, die den Thymus verlassen und in der Peripherie Toleranz gewährleisten. Sowohl die Reifung der mTECs, als auch ihre Fähigkeit regulatorische T Zellen zu generieren, hängt von der Expression der NF-kB-induzierten Kinase (NIK) ab. In Mäusen, deren NIK Expression außer Kraft gesetzt ist, entwickelt sich eine milde Form von Multiorganautoimmunität mit nachweislichen Autoantikörperspiegeln, mehrere Monate nach der Geburt, was ein Indiz dafür ist, dass bei der negativen Selektion Fehler auftreten. Ob und wie NIK die Entwicklung der mTECs, und dadurch die negative Selektion, beeinflusst, war bis jetzt vollkommen unklar. Aus diesem Grund entwickelten wir eine konditionelle NIKfl/fl Maus und kreuzten sie mit der Foxn1-Cre Maus, deren Cre-Expression das NIK Gen spezifisch in TECs auslöscht. Im Gegensatz zur milden Autoimmunität der NIK Knockout-Mäuse, entwickelten die Mäuse mit dem TEC spezifischen NIK Knockout eine extrem schwere Autoimmunität und starben bereits kurz nach der Geburt. Das stellt die vermutlich schwerwiegendste Autoimmunpathologie dar, die bis jetzt bei Mäusen beschrieben wurde. Hier beschreiben wir einen Plan nach dem wir die Rolle von NIK in i) der TEC Entwicklung und dementsprechend auch in ii) der Zentralen Toleranz studieren werden. Dafür werden wir den Einfluss des TEC spezifischen NIK Knockouts auf die entstehenden T Zellen, einschließlich der regulatorischen T Zellen, charakterisieren. Weiterhin, werden wir der Frage nachgehen, warum die Autoimmunität des TEC spezifischen NIK Knockouts verglichen mit dem globalen NIK Knockout so schwerwiegender ist. Die Beantwortung dieser Frage zeigt möglicherweise neue, bisher unbekannte Toleranz-Mechanismen auf.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Burkhard Becher