Die Autophagie moduliert die zelluläre Pathologie und die Exosomen-vermittelte Freisetzung von Alpha-Synuklein
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Synukleinopathien wie Parkinson‐Krankheit (PD) und Demenz mit Lewy‐Körperchen (DLB) weisen Einschlüsse (Lewy‐Körperchen, LBs, und Lewy‐Neuriten, LNs) auf, die fehlgefaltetes Alpha‐Synuclein enthalten. Der Autophagie‐Lysosom‐Weg (ALP) und das Ubiquitin‐Proteasom‐Abbau‐System (UPS) tragen zur Degradation von Alpha‐Synuclein bei. In dem von der DFG unterstützten Projekt haben wir die Rolle der Aggregation und Toxizität von Alpha‐Synuclein untersucht und sie mit der autophagosomalen Degradation sowie seiner exosomvermittelten Sekretion verknüpft. Wir konnten einen neuartigen, mit Autophagosomen verbundenen Sekretionsmechanismus von Alpha‐Synuclein identifizieren ‐ genannt Autophagoexosom ‐, der für die Übertragung potenziell toxischer oder pro‐aggregationsneigender Formen von Alpha‐Synuclein verantwortlich war. Dies konnte im Blut, dem Liquor von Patienten sowie mechanistisch im Gehirn injizierter Mäuse validiert werden. Dieser völlig neue Mechanismus schaffte es auf die Titelseite des entsprechenden Bandes des angesehenen Journals "Autophagy" im Jahr 2018. Zusätzlich haben wir die Reaktionsfähigkeit der Interaktion zwischen Autophagie und Alpha‐Synuclein auf eine physische Intervention in einem Nagetiermodell der Alpha‐Synuclein‐Aggregation erforscht. Hier konnten wir zeigen, dass körperliche Bewegung ‐ z.B. das Laufband‐Interventionsverfahren ‐ eine schützende Rolle bei Alpha‐Synucleinopathien spielen kann. Dies wurde 2019 im Journal of Behavioral Brain Research veröffentlicht und ergänzte den anderen Schwerpunkt des Antragstellers, bei dem er das Laufband‐Interventionsverfahren bei Parkinson‐Patienten getestet hat. Die Kombination von molekularen, mechanistischen Bewertungen der Alpha‐Synuclein‐Pathologie und autophagischer Verarbeitung mit körperlicher Bewegungsintervention führte auch zur Integration einer neuen phänotypischen Bewertung des Gangs bei Mäusen (Cat‐Walk‐Test), die sich als sehr sensibles Messinstrument für interventionelle Effekte bei Alpha‐Synuclein‐Mäusen herausstellte. Dieser medizinisch‐technische Projektzweig wurde innovativ während der Förderperiode hinzugefügt und ergänzte somit die vorgeschlagenen phänotypischen Bewertungsmethoden im DFG‐Projektantrag. Die Ergebnisse wurden im Journal of Neuroscientific Methods veröffentlicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Alpha‐synuclein prevents the formation of spherical mitochondria and apoptosis under oxidative stress Sci Rep, 7: 42942
Menges, Minakaki, Schaefer, Meixner, Prots, Schlotzer‐Schrehardt, Friedland, Winner, Outeiro, Winklhofer, von Arnim, Xiang, Winkler & Klucken
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Glycation potentiates α-synuclein-associated neurodegeneration in synucleinopathies. Brain, 140(5), 1399-1419.
Vicente Miranda, Hugo; Szegő, Éva M.; Oliveira, Luís M. A.; Breda, Carlo; Darendelioglu, Ekrem; de Oliveira, Rita M.; Ferreira, Diana G.; Gomes, Marcos A.; Rott, Ruth; Oliveira, Márcia; Munari, Francesca; Enguita, Francisco J.; Simões, Tânia; Rodrigues, Eva F.; Heinrich, Michael; Martins, Ivo C.; Zamolo, Irina; Riess, Olaf; Cordeiro, Carlos; ... & Outeiro, Tiago F.
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Autophagy inhibition promotes SNCA/alpha-synuclein release and transfer via extracellular vesicles with a hybrid autophagosome-exosome-like phenotype. Autophagy, 14(1), 98-119.
Minakaki, Georgia; Menges, Stefanie; Kittel, Agnes; Emmanouilidou, Evangelia; Schaeffner, Iris; Barkovits, Katalin; Bergmann, Anna; Rockenstein, Edward; Adame, Anthony; Marxreiter, Franz; Mollenhauer, Brit; Galasko, Douglas; Buzás, Edit Irén; Schlötzer-Schrehardt, Ursula; Marcus, Katrin; Xiang, Wei; Lie, Dieter Chichung; Vekrellis, Kostas; Masliah, Eliezer; ... & Klucken, Jochen
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FoxO Function Is Essential for Maintenance of Autophagic Flux and Neuronal Morphogenesis in Adult Neurogenesis. Neuron, 99(6), 1188-1203.e6.
Schäffner, Iris; Minakaki, Georgia; Khan, M. Amir; Balta, Elli-Anna; Schlötzer-Schrehardt, Ursula; Schwarz, Tobias J.; Beckervordersandforth, Ruth; Winner, Beate; Webb, Ashley E.; DePinho, Ronald A.; Paik, Jihye; Wurst, Wolfgang; Klucken, Jochen & Lie, D. Chichung
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Extracellular aggregated alpha synuclein primarily triggers lysosomal dysfunction in neural cells prevented by trehalose. Scientific Reports, 9(1).
Hoffmann, Anna-Carin; Minakaki, Georgia; Menges, Stefanie; Salvi, Rachele; Savitskiy, Sergey; Kazman, Aida; Vicente, Miranda Hugo; Mielenz, Dirk; Klucken, Jochen; Winkler, Jürgen & Xiang, Wei
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Treadmill exercise intervention improves gait and postural control in alpha-synuclein mouse models without inducing cerebral autophagy. Behavioural Brain Research, 363, 199-215.
Minakaki, Georgia; Canneva, Fabio; Chevessier, Frédéric; Bode, Frederik; Menges, Stefanie; Timotius, Ivanna K.; Kalinichenko, Liubov S.; Meixner, Holger; Müller, Christian P.; Eskofier, Bjoern M.; Casadei, Nicolas; Riess, Olaf; Schröder, Rolf; Winkler, Jürgen; Xiang, Wei; von Hörsten, Stephan & Klucken, Jochen
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Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition) Autophagy, 17: 1‐382
Klionsky, Abdel‐Aziz, Abdelfatah, Abdellatif & Klucken et al.
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Blood-based biomarker in Parkinson’s disease: potential for future applications in clinical research and practice. Journal of Neural Transmission, 129(9), 1201-1217.
Tönges, Lars; Buhmann, Carsten; Klebe, Stephan; Klucken, Jochen; Kwon, Eun Hae; Müller, Thomas; Pedrosa, David J.; Schröter, Nils; Riederer, Peter & Lingor, Paul
