Identifikation von strukturellen Modulen innerhalb des Transkriptionsfaktors IRF4 zur Kontrolle der Diversifizierung von T Helferzell Untergruppen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Lohoff
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318273838

Wie unsere langjährigen Vorarbeiten zeigen, ist der Transkriptionsfaktor (TF) IRF4 entscheidend beteiligt an der Differenzierung verschiedener Subtypen von T-Helferzellen. In einer Arbeitsteilung liegt deren physiologische Funktion in der Regulation unterschiedlicher Immunwege des Organismus, etwa bei der Abwehr extrazellulärer Bakterien (Th17), intrazellulärer Viren (Th1) oder von Würmern (Th2, Th9). Andererseits führt ein Ungleichgewicht dieser Untergruppen zu Krankheiten wie Multipler Sklerose, Asthma oder Colitis. Im Gegensatz zu IRF4 gibt es weitere TFs, die für jede der Subtypen spezifisch und essentiell sind (wie z.B. GATA3, STAT6, PU.1 oder RORgT). Wegfall eines solchen TF führt zur selektiven Resistenz gegenüber der Krankheit, die durch den jeweiligen T-Zell-Subtyp vermittelt wird. Es ist bekannt, dass IRF4 physikalisch mit diesen anderen TFs interagiert. Wir verfolgen daher die Hypothese, dass es strukturelle und funktionelle Module von IRF4 gibt, die jeweils an nur einen der anderen TFs binden und so spezifisch bei dessen individueller Funktion mitwirken. Solche Module sollten durch IRF4 Mutanten identifizierbar sein, bei denen selektiv nur Teilfunktionen verloren gehen. In der ersten Förderperiode haben wir 40 Mutanten von IRF4 generiert und teilweise charakterisiert. Dabei ist es uns gelungen, zwei Mutationen mit Teilfunktionen zu beschreiben. Bei der ersten kommt es zu einer Hyperaktivität von IRF4, wobei v.a. die Th17 Funktion gesteigert wird, während bei der anderen Th9 gesteigert und Th17 komplett unterdrückt wird. Im vorliegenden Projekt möchten wir zunächst die 40 Mutanten weiter charakterisieren. Weiterhin möchten wir die erwähnten beiden Mutanten in viel größerer Tiefe analysieren durch a) die Generierung von Mäusen mit diesen Mutationen, b) die Analyse der Immunzell-Phänotypen in diesen Mäusen, c) die Analyse des Verlaufs der erwähnten Krankheiten in diesen Mäusen d) die Analyse derjenigen anderen TFs, die jeweils mit den Mutanten physikalisch interagieren und daher co-präzipitierbar sind, e) die Aufklärung der jeweiligen Veränderung der IRF4 Struktur durch die Mutation und f) daraus abgeleitet die Identifikation von small molecule Inhibitoren, die einen ähnlichen Funktionsverlust in T-Zellen mit unmutiertem IRF4 bewirken und daher mutmaßlich an dem jeweiligen Modul binden. Perspektivisch sollen solche Inhibitoren als Therapeutika für die erwähnten Krankheiten evaluiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen