Eine neue Form der episodischen Ataxie als Folge einer RIM4-abhängigen Synaptopathie: molekulare Mechanismen und veränderte Netzwerkfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Dirk Dietrich; Professorin Dr. Susanne Schoch McGovern
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318583703

Die präzise Verknüpfung von Neuronen und die an Synapsen stattfindende Kommunikation zwischen ihnen sind Voraussetzungen für die korrekte Funktion neuronaler Netzwerke im zentralen Nervensystem. Es ist daher von großer Bedeutung, die molekularen Mechanismen, die die Signalübertragung zwischen Neuronen kontrollieren und als Antwort auf Aktivität fein abstimmen, zu verstehen. Rab3 interagierende Moleküle (RIM) 1 und 2 sind essentiell für eine normale synaptische Funktion und gedächtnisrelevante Plastizitätsmechanismen. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die kurzen Mitglieder der RIM Protein Familie, RIM4 und RIM3 (gamma-RIMs), ebenso eine wichtige, wahrscheinlich kompetitive Rolle in der Regulation der Verfügbarkeit von Schlüsselkomponenten der synaptischen Neurotransmitterfreisetzungsmaschinerie sowie in der Entwicklung dendritischer Spines und des neuronalen Wachstums. Insbesondere in RIM4 defizienten Mäusen scheint der synaptische Defekt einen stark beeinträchtigenden ataktischen episodischen Motordefekt hervorzurufen. In diesem Projekt wollen wir die Funktion und den Wirkmechanismus von RIM3 und RIM4 auf zellulärer und Netzwerkebene identifizieren und unsere Hypothese der funktionellen Kompetition der gamma-RIMs mit den etablierten RIM1/2 in der synaptischen Transmission aufklären. Die Ergebnisse dieser Experimente werden neue Erkenntnisse sowohl hinsichtlich der dynamischen Regulation von Komponenten der Transmitterfreisetzungsmaschinerie und der Funktion neuronaler Netzwerke zugrunde liegen, als auch der Bedeutung synaptischer Eigenschaften für die Motorkontrolle liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen