Validierung von ADAM8 als therapeutisches Zielmolekül in hoch-invasiven Tumoren und bei der Metastasierung

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg-Walter Bartsch
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318768680

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Projekt konnten wesentliche Erkenntnisse über die Rolle von ADAM8 in Tumoren und in Metastasen gewonnen werden. Im Verlauf des Projekts wurde klar, daß ADAM8 nicht nur in Tumor- sondern auch in Immunzellen der Tumor-Mikroumgebung vorkommt und in diesen eine wichtige Rolle für die Progression des Tumors spielen kann. Dies wird besonders deutlich an der ADAM8-vermittelten Migration von Immunzellen, vorranging von neutrophilen Granulozyten (Neutrophilen), die eine tumor-fördernde Wirkung haben können. Die Effekte von ADAM8 in der Tumor-Mikroumgebung bewirken dabei eine gesteigerte Expression der Matrix-Metalloprotease MMP-9 und des für die Angiogenese wichtigen Proteins SPP1/Osteopontin, zwei Schlüsselproteine, die durch ADAM8 reguliert werden können. ADAM8 ist in extrazellulären Vesikeln als aktive Protease lokalisiert und kann durch die Beförderung von microRNAs in ADAM8-positiven Vesikeln die Expression von MMP-9 und SPP1 von einer Zelle zur anderen übertragen. Wir konnten zeigen, daß die Effekte von ADAM8 auf die Tumorprogression weniger mit der aktiven Metalloprotease-Domäne zu tun haben, sondern vielmehr durch die cytoplasmatische Domäne von ADAM8 vermittelt wird. Diese Erkenntnis hat den Fokus des Projekts etwas geändert, da eine Inhibition der Metalloprotease weniger wichtig erschien als die Aufklärung des Mechanismus‘, durch den ADAM8 die intrazelluläre Signaltransduktion vermitteln kann. Hier wurde gezeigt, daß die intrazelluläre Aktivität von STAT3 durch ADAM8 reguliert wird. Diese Regulation erfolgt durch eine miRNA, miR181a-5p, eine Tumor-Suppressor miR, dessen Expression durch ADAM8 direkt unterdrückt werden kann. Die miR 181a-5p reguliert negativ die Expression von NEAT1, einer long non-coding RNA. NEAT1 kann dann durch direkte Bindung an STAT3 die Stabilität von STAT3 beeinflussen, indem ein NEAT1-STAT3-Komplex nicht im Proteasom abgebaut wird. Somit haben wir eine nicht-klassische Funktion für eine ADAM-Protease beschrieben, die in dieser Form und Detailtiefe bisher nicht bekannt war.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Degradome of soluble ADAM10 and ADAM17 metalloproteases. Cellular and Molecular Life Sciences, 77(2), 331-350.
  Scharfenberg, Franka; Helbig, Andreas; Sammel, Martin; Benzel, Julia; Schlomann, Uwe; Peters, Florian; Wichert, Rielana; Bettendorff, Maximilian; Schmidt-Arras, Dirk; Rose-John, Stefan; Moali, Catherine; Lichtenthaler, Stefan F.; Pietrzik, Claus U.; Bartsch, Jörg W.; Tholey, Andreas & Becker-Pauly, Christoph
  
• Expression levels of the metalloproteinase ADAM8 critically regulate proliferation, migration and malignant signalling events in hepatoma cells. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 25(4), 1982-1999.
  Awan, Tanzeela; Babendreyer, Aaron; Mahmood Alvi, Abid; Düsterhöft, Stefan; Lambertz, Daniela; Bartsch, Jörg W.; Liedtke, Christian & Ludwig, Andreas
  
• ADAM 8 as a novel target for doxorubicin delivery to TNBC cells using magnetic thermosensitive liposomes. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 158, 390-400.
  Alawak, Mohamad; Abu Dayyih, Alice; Mahmoud, Gihan; Tariq, Imran; Duse, Lili; Goergen, Nathalie; Engelhardt, Konrad; Reddy Pinnapireddy, Shashank; Jedelská, Jarmila; Awak, Muhannad; König, Alexander M.; Brüßler, Jana; Bartsch, Jörg W. & Bakowsky, Udo
  
• Cohort Analysis of ADAM8 Expression in the PDAC Tumor Stroma. Journal of Personalized Medicine, 11(2), 113.
  Jaworek, Christian; Verel-Yilmaz, Yesim; Driesch, Sarah; Ostgathe, Sarah; Cook, Lena; Wagner, Steffen; Bartsch, Detlef K.; Slater, Emily P. & Bartsch, Jörg W.
  
• Discovery of Dimeric Arylsulfonamides as Potent ADAM8 Inhibitors. ACS Medicinal Chemistry Letters, 12(11), 1787-1793.
  Cuffaro, Doretta; Camodeca, Caterina; Tuccinardi, Tiziano; Ciccone, Lidia; Bartsch, Jörg W.; Kellermann, Tanja; Cook, Lena; Nuti, Elisa & Rossello, Armando
  
• Expression of the Metalloproteinase ADAM8 Is Upregulated in Liver Inflammation Models and Enhances Cytokine Release In Vitro. Mediators of Inflammation, 2021(1).
  Awan, Tanzeela; Babendreyer, Aaron; Wozniak, Justyna; Alvi, Abid Mahmood; Sterzer, Viktor; Cook, Lena; Bartsch, Jörg W.; Liedtke, Christian; Yildiz, Daniela & Ludwig, Andreas
  
• Extracellular Vesicle-Based Detection of Pancreatic Cancer. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9.
  Verel-Yilmaz, Yesim; Fernández, Juan Pablo; Schäfer, Agnes; Nevermann, Sheila; Cook, Lena; Gercke, Norman; Helmprobst, Frederik; Jaworek, Christian; Pogge von Strandmann, Elke; Pagenstecher, Axel; Bartsch, Detlef K.; Bartsch, Jörg W. & Slater, Emily P.
  
• ADAM8 signaling drives neutrophil migration and ARDS severity. JCI Insight, 7(3).
  Conrad, Catharina; Yildiz, Daniela; Cleary, Simon J.; Margraf, Andreas; Cook, Lena; Schlomann, Uwe; Panaretou, Barry; Bowser, Jessica L.; Karmouty-Quintana, Harry; Li, Jiwen; Berg, Nathaniel K.; Martin, Samuel C.; Aljohmani, Ahmad; Moussavi-Harami, S. Farshid; Wang, Kristin M.; Tian, Jennifer J.; Magnen, Mélia; Valet, Colin; Qiu, Longhui ... & Bartsch, Jörg W.
  
• ADAM8-Dependent Extracellular Signaling in the Tumor Microenvironment Involves Regulated Release of Lipocalin 2 and MMP-9. International Journal of Molecular Sciences, 23(4), 1976.
  Cook, Lena; Sengelmann, Marie; Winkler, Birte; Nagl, Constanze; Koch, Sarah; Schlomann, Uwe; Slater, Emily P.; Miller, Miles A.; von Strandmann, Elke Pogge; Dörsam, Bastian; Preußer, Christian & Bartsch, Jörg W.
  
• The GBM Tumor Microenvironment as a Modulator of Therapy Response: ADAM8 Causes Tumor Infiltration of Tams through HB-EGF/EGFR-Mediated CCL2 Expression and Overcomes TMZ Chemosensitization in Glioblastoma. Cancers, 14(19), 4910.
  Liu, Xiaojin; Huang, Yimin; Qi, Yiwei; Wu, Shiqiang; Hu, Feng; Wang, Junwen; Shu, Kai; Zhang, Huaqiu; Bartsch, Jörg W.; Nimsky, Christopher; Dong, Fangyong & Lei, Ting
  
• The Metalloprotease-Disintegrin ADAM8 Alters the Tumor Suppressor miR-181a-5p Expression Profile in Glioblastoma Thereby Contributing to Its Aggressiveness. Frontiers in Oncology, 12.
  Schäfer, Agnes; Evers, Lara; Meier, Lara; Schlomann, Uwe; Bopp, Miriam H. A.; Dreizner, Gian-Luca; Lassmann, Olivia; Ben Bacha, Aaron; Benescu, Andreea-Cristina; Pojskic, Mirza; Preußer, Christian; von Strandmann, Elke Pogge; Carl, Barbara; Nimsky, Christopher & Bartsch, Jörg W.
  
• Correlation of MR-Based Metabolomics and Molecular Profiling in the Tumor Microenvironment of Temozolomide-Treated Orthotopic GL261 Glioblastoma in Mice. International Journal of Molecular Sciences, 24(24), 17628.
  Zhao, Kai; Calero-Pérez, Pilar; Bopp, Miriam H. A.; Möschl, Vincent; Pagenstecher, Axel; Mulero-Acevedo, Marta; Vázquez, Mario; Barcia, Carlos; Arús, Carles; Nimsky, Christopher; Rusch, Tillmann; Bartsch, Jörg W. & Candiota, Ana Paula
  
• The long non-coding RNA NEAT1 contributes to aberrant STAT3 signaling in pancreatic cancer and is regulated by a metalloprotease-disintegrin ADAM8/miR-181a-5p axis. Cellular Oncology, 48(2), 391-409.
  Gao, Yutong; Zandieh, Kimia; Zhao, Kai; Khizanishvili, Natalia; Fazio, Pietro Di; Yu, Xiangdi; Schulte, Leon; Aillaud, Michelle; Chung, Ho-Ryun; Ball, Zachary; Meixner, Marion; Bauer, Uta-Maria; Bartsch, Detlef Klaus; Buchholz, Malte; Lauth, Matthias; Nimsky, Christopher; Cook, Lena & Bartsch, Jörg W.