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Projekt
Mechanismen zur Erklärung von Penetranz und klinischer Variabilität des X-chromosomal vererbten Dystonie-Parkinson-Syndroms
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Frank Kaiser; Dr. Aleksandar Rakovic; Dr. Ana Westenberger
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911
Das X-chromosomale Dystonie-Parkinson-Syndrom (XDP, DYT-TAF1) ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung. Genetische Ursache bei allen Patienten ist die Insertion eines circa 2,6 kb umfassenden SINE-VNTR-Alu-Retrotransposons (SVAR) ins Intron 32, des auf dem X-Chromosom lokalisierten TAF1-Gens (kodiert für „TBP-associated factor 1“). Trotz dieser identischen krankheitsverursachenden genetischen Veränderung, vergleichbaren Umwelteinflüssen bzw. genetischem Hintergrund der ausnahmslos Philippinischen Patienten, ist das klinische Bild von XDP variabel in der Symptomausprägung, beim Erkrankungsalter und Ort des Auftretens. Ziel der ersten Förderperiode dieses Projektes war die Identifizierung genetischer Varianten, welche die klinische Variabilität erklären. Durch erfolgreiche Anwendung genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) in der ersten Förderperiode konnten drei genetische Varianten identifiziert werden, die wahrscheinlich die Expression der Gene MSH3 und PMS2 direkt beeinflussen. Umfangreiche Untersuchungen zur funktionellen Charakterisierung dieser genetischen Varianten und weiterer innerhalb der Forschungsgruppe mittels GWAS ermittelter Kandidaten sind Grundlage des Teilprojektes P9 in der zweiten Förderperiode.Zusätzlich zeigten wir, dass die Länge eines polymorphen (CCCTCT)n-Hexanukleotid-Repeats innerhalb des XDP-spezifischen SVAR, in direktem Zusammenhang mit dem Erkrankungsalter und der Schwere des Krankheitsverlaufs der Patienten steht. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wird auch XDP in die Familie der neurologischen Repeaterkrankungen eingruppiert. Im Fokus der zweiten Förderperiode stehen funktionelle Untersuchungen zur Aufklärung der physiologischen Relevanz dieses Hexanukleotid-Repeats und der Korrelation zwischen Wiederholungszahl der Repeat-Einheiten und der klinischen Variabilität. Hierzu möchten wir verschiedene bekannte Repeat-assoziierte Pathomechanismen, Veränderungen in der Regulation der TAF1-Expression und den Einfluss weiterer ‚Upstream-Faktoren‘ untersuchen. In Ziel 1 analysieren wir die Bildung von ‚RNA-foci‘ und der Repeat-assoziierten nicht ATG-abhängigen (RAN) Translation toxischer Peptide. In Ziel 2 folgen Analysen von durch die SVAR-Insertion bedingten Änderungen der TAF1- Expression durch epigenetische Änderungen oder Veränderung der Bindung spezifischer Transkriptionsfaktoren oder Chromatin-Regulatoren innerhalb regulativer genomischer Bereich. Dazu erfolgen Untersuchungen in transient transfizierten Zellen, und in aus Hautbiopsien der Patienten generieten iPSC und daraus differenzierten neuronalen Zellen. Die in diesem Projekt generierten Ergebnisse sind dabei nicht nur relevant für das Verständnis pathophysiologischer Mechanismen bei XDP, sondern allgemein für ein besseres funktionelles Verständnis anderer neurologischer ‚Repeat-Erkrankungen‘ und helfen so innovative Therapieansätze aufzuzeigen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
