Interferenz des Hepatitis C Virus mit Produktion und Signalwirkung von Wachstumsfaktoren - molekulare Mechanismen und funktionelle Konsequenzen

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Georg Bode
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318862922

In über 60% führt eine Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV) zur Entwicklung einer persistierenden Infektion. Dieser Umstand ist für die Tatsache mitverantwortlich, dass HCV weltweit eine der führenden Ursachen für chronische Lebererkrankungen ist. Der schleichende Verlauf mit, trotz anhaltender Replikation, über Jahrzehnte oligo- oder asymptomatischer Erkrankung, legt nahe, dass HCV in der Lage ist die antivirale und entzündliche Antwort des Wirtes zu unterlaufen und die Infrastruktur der Wirtszelle zu nutzen ohne die Lebensfähigkeit derselben zu beeinträchtigen. In vorangehenden Arbeiten konnten wir belegen, dass HCV zu einer Sensitivierung der Wirtszelle gegenüber dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und zu einer Verstärkung der Signalübertragung von EGF führt. In weiteren, noch unveröffentlichten Arbeiten, gelang der Nachweis, dass HCV mit der Expression der verschiedenen Mitglieder der ErbB-Familie der Wachstumsfaktorrezeptoren interferiert. Hierbei hat die Infektion mit HCV die verstärkte Produktion des ErbB3 Liganden Neuregulin (NRG)1 zur Folge, welches zu einer Herabregulation der ErbB3 Expression auf Transkript und Proteinebene führt. Letzteres geht mit einer Heraufregulation der Oberflächenexpression von EGFR einher. Interessanterweise konnten wir ferner nachweisen, dass HCV in der Wirtszelle die Expression von EGF selbst heraufreguliert und zu einer Erweiterung des Spektrums der durch EGF induzierten Zielgene führt, welches auch die Induktion der Expression von Chemokinen umfasst. Es ist anzunehmen, dass diese Veränderungen einen Rückkopplungsmechanismus darstellen über den HCV Einfluss auf die interzelluläre Kommunikation und Funktion der Wirtszelle nimmt und möglicherweise auch auf den eigenen Lebenszyklus. Ausgehend von diesen Beobachtungen hat das vorliegende Projekt die Zielsetzung, A) die molekularen Mechanismen aufzuklären über die HCV die Expression von Wachstumsfaktoren wie NRG1 und EGF induziert und B) die Signalwege zu charakterisieren, über die NRG1 die Expression des eigenen Rezeptors ErbB3 kontrolliert. Anschließend sollen C) die Auswirkungen dieser Veränderungen auf die Oberflächenexpression der übrigen Mitglieder der ErbB Familie systematisch analysiert werden. Schließlich soll D) die funktionelle Konsequenz der Interaktion von HCV mit der Expression und Signalübertragung von Wachstumsfaktoren für die interzelluläre Kommunikation der Wirtszelle sowie für den viralen Lebenszyklus detaillierter untersucht werden. Es ist davon auszugehen, dass die Ergebnisse des vorgeschlagenen Projektes nicht nur dazu beitragen den Einfluss von HCV auf die intra- und interzelluläre Signalübertragung des Wirtsorganismus weiter aufzuklären sondern auch neue Einsichten in die Signalwege ergeben, die die Genexpression von Wachstumsfaktoren regulieren wie auch in die Mechanismen über die Wachstumsfaktoren die Expression ihrer eigenen Rezeptorstrukturen kontrollieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen