Charakterisierung spezifischer Mechanismen der viralen Clearance im Hepatitis Delta Wirtstropismus

• Antragstellerin: Dr. Elham Shirvani Dastgerdi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318898354

Delta Hepatitis, welche durch Ko- oder Super-Infektion mit Hepatitis D Virus (HDV) in Patienten mit chronischer Hepatitis B Virus (HBV) Infektion verursacht wird, ist die schwerste Form aller chronischen Hepatitiden, da der Krankheitsverlauf häufig zu hepatischer Fibrose, Zirrhose und erhöhtem Risiko für die Ausbildung eines hepatozellulären Karzinom führt. Weltweit sind ungefähr 360 Millionen Menschen chronisch mit HBV infiziert, von denen ungefähr 15-20 Millionen seropositiv für HDV sind. Obwohl HDV sowohl zelluläre als auch humorale Immunantworten auslöst, sind diese in der Regel unzureichend, um in der Mehrzahl (80-90%) der Patienten die Infektion zu eliminieren. Der Mechanismus, mit dem HDV eine persiste Infektion etabliert, ist nur unzureichend verstanden. Ebenfalls gibt es derzeit keine antiviralen Medikamente, die HDV direkt inhibieren. Diese Lücken in unserem Verständnis der Biologie von HDV und die beschränkten Therapiemöglichkeiten lassen massgeblich darauf zurückführen, dass es nur wenige Zellkultur- und Tiermodelle für HDV gibt. Der Wirtstropismus von HDV beschränkt sich weitgehend auf Menschen und Schimpansen, was experimentelle Studien erheblich einschränkt. Daher besteht grosser Bedarf, alternative Modell zu entwickeln, die eine HDV Infektionen adäquat rekapitulieren. Vorherige Studien in Mäusen mit einer human chimärischen Leber haben gezeigt, dass HDV über lange Zeiträume in humanen Hepatozyten persistieren kann. HDV Virämie wird detektierbar, wenn derartige humanisierte Tiere selbst Wochen nach der initialen HDV Injektion mit HBV superinfiziert werden. In Mäusezellen hingegen ist der HDV Lebenszyklus in mehreren Schritten, welche sowohl Viruseintritt als auch Virusreplikation betreffen, blockiert. Kürzlich wurde die menschliche Version der Gallensäuretransporters (hNTCP) als Rezeptor für HBV und HDV identifiziert. Expression von hNTCP in Mauszellen ermöglicht HDV Eintritt, aber anschliessend wird das Virus schnell von Maus-Leberzellen eliminiert. Die Hypothese für dieses Forschungsprojekt ist, dass das Fehlen von human-spezifischen Wirtsfaktoren und/oder die Gegenwart von Maus-spezifischen Inhibitoren den HDV Lebenzyklus in murinen Zellen beschränkt. Wir planen positive und negative Regulatoren der HDV Replikation zu identifizieren und charakterisieren. Unsere Studien werden nicht nur zu einem besseren Verständnis des HDV Wirtstropismus beitragen, sondern werden es uns auch eventuell ermöglichen, ein Kleintiermodell für HDV zu entwickeln. Darüberhinaus wird die Identifikation von Wirtsfaktoren, die essentiell für HDV Persistenz in humanen Leberzellen sind, neue Angriffspunkte für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe hervorheben. Gleichfalls würde die Identikation von Restriktionsfaktoren in Mauszellen es ermöglichen, ähnliche antivirale Signalkaskaden in menschlichen Zellen für therapeutische Zwecke zu aktivieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Alexander Ploss, Ph.D.