Durchbrechung der immunosuppressiven Barriere solider Tumore des Gastrointestinaltrakts durch in situ-Vakzinierung mittels multi-armed oncolytic vaccinia virus

• Antragstellerin: Dr. Mathilde Feist
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320629785

Die Tumorimmuntherapie hat sich zu einem vielversprechenden therapeutischen Konzept entwickelt: Die effektive immunologische Behandlung gastrointestinaler Tumore zielt darauf ab, die immunsuppressive Barriere des Tumor-Microenvironments (TME) zu zerstören. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung selektiv replizierender Viren, die das TME in ein in situ Vakzin verwandeln und eine systemische Wirkung induzieren. Die Gruppe um Prof. Bartlett entwickelte ein tumorselektives onkolytisches Vacciniavirus (vvDD), das effizient und selektiv in Tumoren in vivo repliziert wird. In zwei klinischen Phase I-Studien (intratumorale Injektion und intravenöse Injektion) am University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) konnte eine sichere Anwendung und eine anti-tumorale Wirkung nachgewiesen werden. Der nächste Schritt ist die Expression immunogener Transgene, um einen abscopalen Effekt und eine systemische Tumorreaktionen auszulösen. Unterschiedliche Chemokin exprimierende vvDDs wurden untersucht: insbesondere die Expression von CXCL11 (als chemischer Signalstoff für aktivierte T-Zellen) konnte eine systemische Antitumor-Immunität induzieren.In dem geplanten Projekt soll die Expression von CXCL11 in Kombination mit anderen bekannten Immunadjuvantien wie PD-1 Ektodomäne (Rezeptor für PD-L1 zur immunabhängigen Blockade), IL-2 (T-Zell stimmulierendes Zytokin) und ein neu entwickeltes IL-2/PD-1-Fusionsprotein im Mausmodel gastrointestinaler Tumore untersucht werden.Ziel des Projektes ist die Etablierung und Evaluierung des idealen immunogenen vvDD-Konstrukts, um die Anti-Tumor-Effekte zu maximieren und die immunsuppressive Barriere des TME zu durchbrechen. Nach der Herstellung eines IL-2, PD-1 oder IL-2/PD-1-Fusionsprotein exprimierenden Vaccinia-Virus vvDD-CXCL11 soll die virale Reaktion und die Wirkung auf das Tumorgewebe untersuchen werden. Unterschiedliche Arten der Inkorporation (intravenös, intraarteriell, intratumoral) sollen untersucht werden. Das TME, Lymphknoten und Splenozyten, sowie der Immunzell-Phänotyp (Suppressor versus Effektor-T-Zellen, NK-Zellen und dendritischen Zellen) und das Cytokin/Chemokin-Milieu sollen analysiert werden. Um eine protektive, systemische anti-Tumor-Immunität zu untersuchen, soll außerdem ein adoptiver Transfer von Splenozyten behandelter Mäuse durchgeführt werden.Die Expression von CXCL11 durch ein onkolytisches Virus in Kombination mit der hemmenden Wirkung von PD-1 wurde bisher noch nicht beschrieben und ist ein vielversprechendes Konzept. Das IL-2/PD-1-Fusionsprotein ist ebenfalls bisher nicht beschrieben worden. Ziel des Projektes ist es, durch die Kombination unterschiedlicher immun-stimulierender Faktoren eine verbesserte therapeutische Wirkung der viralen Tumortherapie zu erreichen. Durch die präklinische Studie im gastrointestinalen Tumor-Mausmodel könnten neue Erkenntnisse und eine verbesserte Wirksamkeit schon bald ihre Anwendung in der Klinik finden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. David Bartlett