Mechanistische Analyse der funktionalen und prognostischen Rolle von Eosinophilen Granulozyten in der zielgerichteten Therapie des Malignen Melanoms.

• Antragsteller: Professor Dr. Bastian Schilling
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320830175

Der schwarze Hautkrebs, das Maligne Melanom, ist ein bösartiger Hauttumor, der in den betroffenen Patienten häufig zum Tod führt. Die Entdeckung von wiederkehrenden, onkogenen Mutationen in BRAF, die das Wachstum und Überleben der Tumorzellen begünstigen, hat zur Entwicklung von neunen, zielgerichteten Therapeutika geführt. Diese ermöglichen es heute, Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung besser zu behandeln und so ihre Lebenserwartung zu verlängern. Diese zielgerichteten Therapeutika zeigen in der Mehrheit der Melanompatienten mit einem im Tumor mutierten BRAFV600 eine Wirkung und führen zur Reduktion der Tumorlast. Jedoch kommt es im Verlauf zur Resistenzentwicklung und zum Wiedervoranschreiten der Erkrankung. Die Wirksamkeit der selektiven BRAF-Inhibitoren könnte durch die Kombination mit Immuntherapien, die Langzeitanprechen verursachen können, gesteigert werden. Um solche Kombinationen durchzuführen, müssen jedoch die immunologischen Auswirkungen der zielgerichteten Therapien erforscht werden, um so mögliche Synergien oder auch Nebenwirkungen zu entdecken. In vorläufigen Untersuchungen konnten von uns gezeigt werden, dass Melanompatienten mit einer hohen Anzahl von Eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut stärker von einer Therapie mit selektiven BRAF-Inhibitoren profitieren als solche mit einer niedrigen Anzahl. Eosinophile Granulozyten sind myeloide Zellen der angeborenen Immunität, denen insbesondere eine Rolle in der Entstehung von Allergien und bei der Abwehr von Parasiten zugeschrieben wird. Die Mechanismen des anti- Tumoreffektes von Eosinophilen Granulozyten sind weitestgehend unbekannt. In weiteren Untersuchungen konnte dann gezeigt werden, dass die in vitro Behandlung von Melanomzellen mit einem selektiven BRAF-Inhibitor die Zerstörung der Tumorzellen durch Eosinophile Granulozyten signifikant steigert. Wir konnten zudem zeigen, dass Neutrophile Granulozyten wiederum das Überleben von Melanomzellen fördern. Im vorgeschlagenen Projekt soll nun die funktionale Interaktion von Eosinophilen sowie Neutrophilen Granulozyten und Melanomzellen weiter molekular charakterisiert werden. Zudem soll der Einfluss von selektiven BRAF-Inhibitoren auf diese Interaktion untersucht werden. Sollten sich Synergien andeuten, könnten Therapeutika, die Eosinophile Granulozyten in die Metastasen der Melanompatienten leiten, sinnvolle Kombinationspartner für selektive BRAF-Inhibitoren sein. Das vorgeschlagene Projekt geht damit einer klinischen Fragestellung für zukünftige Melanomtherapien nach und soll auch die zu Grunde liegende Biologie der anti-Tumorimmunität durch Eosinophile Granulozyten ergründen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen