Notch-abhängige Regulation von neuralen Stammzellen in der neurovaskulären Nische

• Antragsteller: Professor Dr. Mirko H.H. Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320929132

Im adulten Gehirn von Säugern werden kontinuierlich und lebenslang neue Neurone gebildet. Eine der beiden Hauptregionen der adulten Neurogenese ist die Subventrikulärzone (SVZ), die sich unterhalb der lateralen Wand der lateralen Ventrikel befindet. Dort residieren neurale Stammzellen (NSZs), die in Neuroblasten differenzieren, um die SVZ zu verlassen und in Richtung des Bulbus olfactorius (BO) zu migrieren. Dort angekommen bilden diese adult-geborene Interneurone, die sich in das lokale neurale Netzwerk integrieren, um der olfaktorischen Informationsverarbeitung zu dienen. Die Differenzierung von NSZs hängt wesentlich von Notch Signalen ab, jedoch sind die molekularen Signalwege nur partiell aufgeklärt. Auch der Beitrag von Notch zur Integration neuer Neurone in das bestehende neuronale Netzwerk im BO ist nur bedingt geklärt.Die Blutgefäße der SVZ bilden eine perivaskuläre Nische und tragen durch die Bildung einer spezialisierten Basalmembran zur Regulation von NSZs bei. Diese fördert die Stammzellidentität und trägt zur Mobilisierung dieser Zellen bei. Kürzlich identifizierten wir das dem epidermalen Wachstumsfaktor ähnliche Protein EGFL7 als neue Komponente der Basalmembran von Blutgefäßen (Blood, 2013). Zuvor konnten wir zeigen, dass sekretiertes EGFL7 die Selbsterneuerung von NSZs reduzierte sowie die neuronale Differenzierung durch Inhibition von Notch stimulierte (Nat Cell Biol, 2009). Ferner beobachteten wir eine Hochregulation von EGFL7 in Blutgefäßen nach Schlaganfall (Acta Neuropathol, 2014). Unsere Erkenntnisse weisen auf EGFL7 als einen möglicherweise neuen, neurovaskulären Regulator von NSZs hin.Um dies zu eruieren, werden wir in unserem Projekt I) durch intraventrikuläre Injektionen und Knockout Mausmodelle analysieren, wie EGFL7 und verwandte EGFLs die NSZs der SVZ in vivo regulieren und wir werden ferner aufklären, welche Proteine der Notch Signalkaskade daran partizipieren. II) Ferner werden wir, u.a. durch Verwendung diverser Mausmodelle in Verhaltensstudien, determinieren, wie EGFL7 die Funktionalität von adult-geborenen Neuronen im BO beeinflusst. III) Zuletzt werden wir die neurovaskuläre Regulation von NSZs durch EGFL7 und Notch in der perivaskulären Stammzellnische durch induzierbare, gewebespezifische Knockout- und Knockin-Mausmodelle untersuchen.Dieses Projekt wird ein detailliertes Verständnis der Rolle von Proteinen der Notch- und der EGFL-Familie in der Regulation von NSZs liefern. Ferner werden wir einen tieferen Einblick in den Einfluss der neurovaskulären Nische auf NSZs erhalten. Erkenntnisse zur Kommunikation von Blutgefäße und NSZs und der daraus resultierenden Regulation der adulten Neurogenese erlauben uns möglicherweise, NSZs durch einfache intravenöse Injektion zu manipulieren und so diese Zellpopulation zu therapeutischen Zwecken zu nutzen, z.B. zur Behandlung nach Schlaganfall. Unser Projekt ist damit sowohl Grundlagen- als auch Anwendungs-orientiert und weist einen hohen translationalen Charakter auf.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen