Replikation, regionale Detail-Analyse und funktionelle Charakterisierung von GWAs Varianten bei alkoholischer und nicht-alkoholischer chronischer Pankreatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit diesem Projekt wurde mit CTRB1-CTRB2 ein neuer Risiko-Lokus der alkoholischen und nicht-alkoholischen chronischen Pankreatitis aufgedeckt. Auf funktioneller Ebene führt die assoziierte Variante zu einer verminderten Degradation von frühzeitig, intra-pankreatisch aktiviertem anionischem Trypsinogen und passt somit gut in das Konzept des Trypsinabhängigen pathways. Mit einem aufwendigen Sequenzierungsvorhaben (auf Grund der Komplexität des Lokus) konnten keine seltenen Varianten (Allelfrequenz des seltenen Allels unter 5%) mit Assoziation zur chronischen Pankreatitis beschrieben werden. Mittels eines polygenic-risk scores, zusammengesetzt aus den in der GWAS detektierten Varianten, können Risikokonstellationen/kann die Risikoerhöhung im klinischen Alltag angegeben werden. Neue, spezifische für die nicht-alkoholische chronische Pankreatitis relevante, genetische Assoziationen konnten in der aktuellen GWAS nicht identifiziert werden. Ob hier weitere Analysen an größeren Kohorten erfolgreich sind, bleibt spekulativ. Über bioinformatische Analysen konnte der Mechanismus einer reduzierten CTRC-Expression auch für häufige Varianten aufgezeigt werden. Darüber hinaus weisen unsere Analysen darauf hin, dass eine häufige Mutation im CLDN2-MORC4 Lokus zum Risiko für die CP durch eine Erhöhung der CLDN2 Expression beiträgt. Diese scheint mit proinflammatorischen Prozessen einherzugehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Common variants in the CLDN2-MORC4 and PRSS1-PRSS2 loci confer susceptibility to acute pancreatitis. Pancreatology. 2018 Jul;18(5):477-481
Weiss FU, Hesselbarth N, Párniczky A, Mosztbacher D, Lämmerhirt F, Ruffert C, Kovacs P, Beer S, Seltsam K, Griesmann H, Böhme R, Kaune T, Hollenbach M, Schulz HU, Simon P, Mayerle J, Lerch MM, Cavestro GM, Zuppardo RA, Di Leo M, Testoni PA, Malecka-Panas E, Gasirowska A, Głuszek S, Bugert P, Szentesi A, Mössner J, Witt H, Michl P, Hégyi P, Scholz M, Rosendahl J
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Genome-wide association study identifies inversion in the CTRB1-CTRB2 locus to modify risk for alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis. Gut. 2018 Oct;67(10):1855-1863
Rosendahl J, ... ; all members of the PanEuropean Working group on ACP
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Common variants in glyoxalase I do not increase chronic pancreatitis risk. PLoS One. 2019 Oct 29;14(10):e0222927
Kaune T, Hollenbach M, Keil B, Chen JM, Masson E, Becker C, Damm M, Ruffert C, Grützmann R, Hoffmeister A, Te Morsche RHM, Cavestro GM, Zuppardo RA, Saftoiu A, Malecka-Panas E, Głuszek S, Bugert P, Lerch MM, Weiss FU, Zou WB, Liao Z, Hegyi P, Drenth JP, Riedel J, Férec C, Scholz M, Kirsten H, Tóth A, Ewers M, Witt H, Griesmann H, Michl P, Rosendahl J
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Analysis of GPRC6A variants in different pancreatitis etiologies. Pancreatology. 2020 Oct;20(7):1262-1267
Kaune T, Ruffert C, Hesselbarth N, Damm M, Krug S, Cardinal von Widdern J, Masson E, Chen JM, Rebours V, Buscail L, Férec C, Grützmann R, Te Morsche RHM, Drenth JP, Cavestro GM, Zuppardo RA, Saftoiu A, Malecka-Panas E, Głuszek S, Bugert P, Lerch MM, Sendler M, Weiss FU, Zou WB, Deng SJ, Liao Z, Scholz M, Kirsten H, Hegyi P, Witt H, Michl P, Griesmann H, Rosendahl J
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Sequencing of the complex CTRB1-CTRB2 locus in chronic pancreatitis. Pancreatology. 2020 Dec;20(8):1598-1603
Seltsam K, Pentner C, Weigl F, Sutedjo S, Zimmer C, Beer S, Bugert P, Ewers M, Ruffert C, Michl P, Laumen H, Witt H, Rosendahl J
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Loss of function TRPV6 variants are associated with chronic pancreatitis in nonalcoholic early-onset Polish and German patients. Pancreatology. 2021 Dec;21(8):1434-1442
Oracz G, Zaród M, Ewers M, Laumen H, Gambin T, Kamiński P, Grabowska I, Drożak A, Kwiatkowski S, Wertheim-Tysarowska K, Kołodziejczyk E, Domaszewicz A, Dorożko B, Kosińska J, Głuszek S, Kozieł D, Płoski R, Rosendahl J, Witt H, Drożak J, Rygiel AM
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Colocalization analysis of pancreas eQTLs with risk loci from alcoholic and novel nonalcoholic chronic pancreatitis GWAS suggests potential disease causing mechanisms. Pancreatology. 2022 May;22(4):449-456
Schmidt AW, Kühnapfel A, Kirsten H, Grallert H, Hellerbrand C, Kiefer F, Mann K, Mueller S, Nöthen MM, Peters A, Ridinger M, Frank J, Rietschel M, Soranzo N, Soyka M, Wodarz N, Malerba G, Gambaro G, Gieger C, Scholz M, Krug S, Michl P, Ewers M, Witt H, Laumen H, Rosendahl J
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Genetic analysis of pancreatic phospholipase A2 (PLA2G1B) in patients with chronic pancreatitis. Pancreatology. 2022 Mar;22(2):244-247
Ewers M, Epple D, Bugert P, Rosendahl J, Witt H
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Loss-of-function variant in chymotrypsin like elastase 3B (CELA3B) is associated with nonalcoholic chronic pancreatitis. Pancreatology. 2022 Sep;22(6):713-718
Tóth A, Demcsák A, Zankl F, Oracz G, Unger LS, Bugert P, Laumen H, Párniczky A, Hegyi P, Rosendahl J, Gambin T, Płoski R, Koziel D, Gluszek S, Lindgren F, Löhr JM, Sahin-Tóth M, Witt H, Rygiel AM, Ewers M, Hegyi E
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Variants in the pancreatic CUB and zona pellucida-like domains 1 (CUZD1) gene in earlyonset chronic pancreatitis - A possible new susceptibility gene. Pancreatology. 2022 Jun;22(5):564-571
Rygiel AM, Unger LS, Sörgel FL, Masson E, Matsumoto R, Ewers M, Chen JM, Bugert P, Buscail L, Gambin T, Oracz G, Winiewska-Szajewska M, Mianowska A, Poznanski J, Kosińska J, Stawinski P, Płoski R, Koziel D, Gluszek S, Laumen H, Lindgren F, Löhr JM, Orekhova A, Rebours V, Rosendahl J, Párniczky A, Hegyi P, Sasaki A, Kataoka F, Tanaka Y, Hamada S, Sahin-Tóth M, Hegyi E, Férec C, Masamune A, Witt H
