Functional characterization of common genetic risk variants in chronic pancreatitis.
Final Report Abstract
Die detaillierte Aufklärung der Ursachen und molekularen Mechanismen der chronischen als auch der akuten Pankreatitis sind essentiell für das Verständnis der Erkrankung, aber auch für die Entwicklung neuer Therapien oder vorbeugender Maßnahmen. Das pathophysiologische Konzept einer vermehrten Proteasenaktivierung im Pankreas als eine Ursache der chronischen Pankreatitis basiert auf den Beobachtungen der aktivierten Proteolyse (Selbstverdau), als auch auf genetischen Kandidatenstudien. Diese konnten seltene Varianten im kationischen Trypsinogen als Ursache einer hereditären Pankreatitis indizieren. Auch andere seltene Varianten in weiteren Verdauungsenzymen folgen diesem Konzept. Ob dieser Mechansimus auf für häufige genetische Varianten Gültigkeit hat, welche in Genom-weiten Assoziationsstudien gefunden wurden, war bisher nicht ausreichend sicher belegt. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass die Variante rs10273639 im PRSS1 Locus auch diesem Konzept folgt und eine verminderte Trypsinogenexpression den protektiven Effekt erklärt. Es konnte jedoch nicht sicher festgestellt werden, ob die Variante selbst oder andere gelinkte Varianten im Halpotyp die Ursache ist. Promotoranalysen zeigen, dass es sich möglicherweise um einen kumulativen Effekt der Varianten im Hapoltyp handelt. In vitro Untersuchungen legen nahe, dass Alkohlkonsum und Rauchen die Expression von Trypsinogen steigern und der protektive Effekt der assoziierten Variante im Rahmen der Exposition an Relevanz zunimmt. Auch für die Variante in CTRC (rs497078, c.180C>T) konnte gezeigt werden, dass diese dem bekannten pathophysiologischem Konzept folgt und über eine verminderte Expression zu einem verminderten CTRC-abhängigem Trypsinogenabbau führt. Das die Variante dies selbst über eine Veränderung eines exonischen-splicing Enhancers bewirkt, erscheint auf Grund der durchgeführten Untersuchungen wahrscheinlich. Eine während des Projektverlaufes neu identifizierte Assoziation im CTRB1/CTRB2 Locus, konnte ebenfalls eine Änderung des Proteasengleichgewichts zugeschrieben werden. Am ehesten bedingt durch eine mit SNPs rs8055167 und rs8048956 gelinkten Inversion im Bereich des 5‘ Endes. Auf Grund der gegensätzlicher Ableserichtung der Gene, wird hierdurch ein ein Austausch von Promotor und Intron 1 verursacht. Hierdurch kommt es zur Änderung der Expression der Gene. Auf Grund der unterschiedlichen proteolytischen Aktivität der Isoformen wird so die Trypsinogendegradation reduziert. Auf Grund der fehlenden oder sehr geringgradigen Expression der Gene CLDN2, MORC4, RIPPLY1 konnten für die in diesem Gen gelegenen assoziierten SNPs rs12688220 und rs7057398 bei methodischen Schwächen kein pathophysiologisches Konzept identifiziert werden.
Publications
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Length of Variable Numbers of Tandem Repeats in the Carboxyl Ester Lipase (CEL) Gene May Confer Susceptibility to Alcoholic Liver Cirrhosis but Not Alcoholic Chronic Pancreatitis. PLOS ONE, 11(11), e0165567.
Fjeld, Karianne; Beer, Sebastian; Johnstone, Marianne; Zimmer, Constantin; Mössner, Joachim; Ruffert, Claudia; Krehan, Mario; Zapf, Christian; Njølstad, Pål Rasmus; Johansson, Stefan; Bugert, Peter; Miyajima, Fabio; Liloglou, Triantafillos; Brown, Laura J.; Winn, Simon A.; Davies, Kelly; Latawiec, Diane; Gunson, Bridget K.; Criddle, David N. ... & Rosendahl, Jonas
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Genome-wide association study identifies inversion in the CTRB1-CTRB2 locus to modify risk for alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis. Gut, 67(10), 1855-1863.
Rosendahl, Jonas; Kirsten, Holger; Hegyi, Eszter; Kovacs, Peter; Weiss, Frank Ulrich; Laumen, Helmut; Lichtner, Peter; Ruffert, Claudia; Chen, Jian-Min; Masson, Emmanuelle; Beer, Sebastian; Zimmer, Constantin; Seltsam, Katharina; Algül, Hana; Bühler, Florence; Bruno, Marco J.; Bugert, Peter; Burkhardt, Ralph; Cavestro, Giulia Martina ... & Sahin-Tóth, Miklós
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Common variants in the CLDN2-MORC4 and PRSS1-PRSS2 loci confer susceptibility to acute pancreatitis. Pancreatology, 18(5), 477-481.
Weiss, Frank Ulrich; Hesselbarth, Nico; Párniczky, Andrea; Mosztbacher, Dora; Lämmerhirt, Felix; Ruffert, Claudia; Kovacs, Peter; Beer, Sebastian; Seltsam, Katharina; Griesmann, Heidi; Böhme, Richard; Kaune, Tom; Hollenbach, Marcus; Schulz, Hans-Ulrich; Simon, Peter; Mayerle, Julia; Lerch, Markus M.; Cavestro, Giulia Martina; Zuppardo, Raffaella Alessia ... & Rosendahl, Jonas
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Sequencing of the complex CTRB1-CTRB2 locus in chronic pancreatitis. Pancreatology, 20(8), 1598-1603.
Seltsam, Katharina; Pentner, Carola; Weigl, Franziska; Sutedjo, Stella; Zimmer, Constantin; Beer, Sebastian; Bugert, Peter; Ewers, Maren; Ruffert, Claudia; Michl, Patrick; Laumen, Helmut; Witt, Heiko & Rosendahl, Jonas
