Untersuchung von Plasmodium vivax Rezidiven im humanisierten Mausmodell

• Antragstellerin: Dr. Carola Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322877348

Plasmodium vivax, der Erreger der Hälfte aller Malaria-assoziierten Todesfälle außerhalb Afrikas, besitzt die Fähigkeit latente Leberstadien, sogenannte Hypnozoiten, zu bilden. Diese können Monate und sogar Jahre nach einer primären Infektion durch weitestgehend unbekannte Mechanismen reaktiviert werden und somit zu einem Rezidiv mit erneuter Blutphase und den malariatypischen Symptomen führen. Durch diese wiederkehrenden Aktivierungen der Hypnozoiten kommt es zur wiederholten Weiterverbreitung der Parasiten.Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Unterschiede in P. vivax Rezidivraten bestehen. Man geht davon aus, dass die Reaktivierung der Hypnozoiten durch unterschiedliche Faktoren beeinflusst werden kann. So zeigen geografisch distinkte Populationen verschiedene Rezidivmuster. Auch P. falciparum Ko-Infektionen könnten für die Aktivierung von Hypnozoiten verantwortlich sein. Es gibt desweiteren Hinweise, dass histonmodifizierende Enzyme ebenfalls zu einer Aktivierung von Hypnozoiten führen. All diese Phänomene konnten jedoch bisher nicht experimentell untersucht werden, da ein Modellsystem für Vivaxmalaria fehlte.Da diese Parasiten ausschließlich humane Zellen infizieren ist es schwierig sie in einem Tiermodell zu untersuchen. Mäuse, die mit humanen Zellen oder Geweben transplantiert werden bieten jedoch eine gute Möglichkeit humanpathogene Erreger zu erforschen. Es konnte gezeigt werden, dass Mäuse, die mit humanen Hepatozyten transplantiert wurden (FRG huHep Maus) die P. vivax Leberphase, Hypnozoitenformation, Persistenz und Reaktivierung unterstützen (Mikolajczak et al., 2015). Um in diesen Mäusen den Übergang von der Leber- zur Blutphase zu erreichen müssen allerdings wiederholt humane Retikulozyten injiziert werden. Mit dieser sehr aufwendigen Methode kann jedoch nicht garantiert werden, dass alle reaktivierten Hypnozoiten aus der Leber erfasst werden. Daher ist es dringend notwendig ein Mausmodell zu entwickeln, das intrinsisch humane Retikulozyten bildet und somit den Übergang von Leber- zu Blutphase unterstützt. Somit könnten Rezidive zu jedem Zeitpunkt verfolgt und die natürliche Vivaxmalaria untersucht werden.Das hier beantragte Projekt ist in zwei Teile gegliedert. Im ersten Teil wird der Einfluss globaler Unterschiede, P. falciparum Koinfektionen sowie histonmodifizierender Enzyme auf P. vivax Rezidive erstmals experimentell untersucht. Dafür wird das bereits etablierte FRG huHep Mausmodell verwendet. Es wird sich zeigen, ob unterschiedliche epidemiologische Beobachtungen sich in diesem Mausmodell bewahrheiten, was neue Erkenntnisse hinsichtlich P. vivax Rezidiven liefern wird.Im zweiten Projektteil wird ein verbessertes Mausmodell für die Untersuchung von P. vivax Rezidiven kreiert. Diese Maus wird mit P. vivax Sporozoiten infiziert um zu untersuchen, ob der vollständige Plasmodium vivax Lebenszyklus stattfindet. Dieses neue Mausmodell wird einen großen Beitrag zur Malariaforschung leisten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stefan Kappe