Die Bedeutung der Interaktion des TNF-Rezeptors CD30 mit dem Liganden CD30L (CD 153) für die Anti-Tumor-Aktivität von NK-Zellen
Final Report Abstract
Die Funktion von CD30, einem Mitglied der TNF-Rezeptorfamilie, auf Immuneffektorzellen ist nach wie vor nicht wirklich verstanden und wird kontrovers diskutiert. Ein Teil dieser Schwierigkeiten liegt sicherlich in der komplexen, z.T. auch konträren Funktion des CD30-Rezeptors begründet. Die Stimulation des CD30- Rezeptors kann zur NFκB-Aktivierung mit nachfolgender Apoptose-Hemmung führen, aber paradoxerweise – bei ausbleibender NFκB-Aktivierung – auch Apoptose auslösen. Diese duale Funktion von CD30 ist nur ansatzweise verstanden. Unsere Daten belegen, dass CD30 und CD30L zur reziproken Aktivierung von NK Zellen und iDCs beitragen. Somit wurden CD30 und CD30L als wichtige immunregulatorische Faktoren für Immunzellen des angeborenen Immunsystems identifiziert. Einen direkten Einfluss auf die Zytotoxizität von NK Zellen hat die CD30-CD30L Wechselwirkung hingegen nicht. So ist vorstellbar, dass die Zell-Zell Kontakt vermittelte CD30-CD30L Interaktion die akute inflammatorische Immunantwort oder frühe anti-Tumorimmunantwort über die Steuerung der NK-DC Kommunikation in vivo beeinflusst. CD30L-positive Granulozyten zeigen in Gegenwart von sCD30 eine erhöhte Migration und IL-8 Sekretion. Diese zellulären Antworten könnten bei der chronischen Entzündung und/oder beim CD30+ Hodgkin Lymphom eine Rolle spielen, die durch die Infiltration von Granulozyten gekennzeichnet sind. Das bessere Verständnis der molekularen Mechanismen, die eine anti-Tumorantwort über die Aktivierung des innaten Immunsystems auslösen können, ist für die Entwicklung innovativer Immuntherapien notwendig. Hierzu tragen die Erkenntnisse, besonders im Hinblick auf die therapeutische Modulation der CD30-CD30L Interaktion bei. Die Daten dieser Förderperiode beruhen ausschließlich auf in vitro Daten unter Einsatz humaner primärer Zellen. Zelllinien waren für diese Fragestellungen nicht geeignet, da diese die Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen nicht nachvollziehen können. So ist jedoch die genetische Manipulation von CD30/CD30L z. B. für knock down Experimente technisch nicht durchführbar. Aus diesem Grund planen wir den Einsatz geeigneter Mausmodelle, die aufzeigen werden, ob CD30- CD30L im Mausystem analoge Effekte haben. Hier sollte es beispielsweise möglich sein Immunzellen aus Wildtyp oder (bereits etablierten) CD30 knock down oder CD30 transgenen Mäusen zu gewinnen und bezüglich der CD30-CD30L Interaktion zu untersuchen.
Publications
-
TNF-alpha-converting enzyme (TACE/ADAM17)-dependent loss of CD30 induced by proteasome inhibition through reactive oxygen species. Leukemia. (2010) 24(1):51-7
Vahdat AM, Reiners KS, Simhadri VL, Eichenauer DA, Böll B, Chalaris A, Simhadri VR, Wiegmann K, Krell HW, Rose-John S, Engert A, Pogge von Strandmann E, Hansen HP
