Langevin-Modellierung langsamer biomolekularer Prozesse

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Stock
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Moleküle, Materialien, Oberflächen ; Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323580824

Die computergestützte Vorhersage seltener biomolekularer Ereignisse ist ein seit langem bekanntes Problem, da langsame Prozesse (> 1 ms) typischerweise nicht mit gängigen atomistischen Molekulardynamik (MD)-Simulationen behandelt werden können. Um dieses Zeitskalenproblem zu umgehen, werden oft hochgradig parallelisierte Rechenstrategien oder unterschiedliche "enhanced sampling'' Techniken wie "replica exchange'', "steered'' oder "targeted'' MD verwendet. Obwohl diese Methoden ein effektives Sampling der freien Energielandschaft des Systems gestatten, benötigt eine dynamische Beschreibung ein "post-simulation'' Modell, das die molekulare Kinetik aus den gesampelten Daten rekonstruiert. Zu diesem Zweck haben wir vor kurzem eine daten-getriebene Langevin-Modellierung (dLE) eingeführt, mit welcher aus einer gegebenen MD-Trajektorie ein niederdimensionales dynamisches Modell konstruiert werden kann. Die Herausforderung besteht nun darin, die Vorzüge der dLE-Formulierung auszunutzen, um eine praktische Anwendung auf unterschiedliche biomolekulare Systeme - von Polypeptiden bis hin zu Multidomänen-Proteinen - zu ermöglichen. Dazu sollen zwei vielversprechende Wege verfolgt werden: (1) Unter Berücksichtigung der Temperatur als treibende Kraft sollen dLE-Modelle von "replica exchange'' MD-Simulationen konstruiert werden. Des Weiteren sollen unter Ausnutzung eines Fluktuations-Dissipations-Theorems dynamische Vorhersagen für niedrige Temperaturen von MD-Simulationen bei hohen Temperaturen gemacht werden. (2) Mit Hilfe von "enhanced sampling'' Techniken wie "Metadynamics'', "steered MD'' oder "targeted MD'' soll ein effizientes Sampling der freien Energielandschaft erreicht und davon Startkonfigurationen für kurze MD-Trajektorien gewonnen werden, um diese schließlich als Datengrundlage für ein dLE-Modell zu nutzen. Durch die Betrachtung von Proteinsystemen wachsender Größe und zunehmender dynamischer Komplexität sind wir schließlich in der Lage, die Systeme unserer experimentellen Kollaboratoren zu behandeln und experimentelle mit berechneten Vorhersagen der molekularen Struktur und der Konformationsübergangsraten zu vergleichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen