Die Elektrostatik der Antibiotika-Resistenz-Messung der Evolution von elektrischen Feldern in beta-Laktamasen mithilfe des Schwingungs-Stark-Effekts

• Antragsteller: Dr. Jacek Artur Kozuch
• Fachliche Zuordnung: Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323611954

Antibiotika haben unzählige Menschenleben gerettet und sind aus unserem Gesundheitssystem nicht mehr wegzudecken. Gleichzeitig führte ihr Gebrauch und Missbrauch zu schwerwiegenden antibakteriellen Resistenzen, die jährlich für ca. 15000 Sterbefälle nur in Deutschland verantwortlich sind und daher von der Bundesregierung als ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit angesehen werden. Beta-Laktamantibiotika zählen zu den am häufigsten verwendeten antibakteriellen Arzneimitteln und bezwecken die Hemmung der Zellwandkonstruktion. Der Einsatz stetig neuer beta-Laktame führte zur Entstehung und Entwicklung hunderter für die Resistenz verantwortlicher Abfangproteine sog. beta-Laktamasen. Diese Enzyme deaktivieren beta-Laktamantibiotika über einen durch Wasserstoffbrücken (H-Brücken) vermittelten chemischen Mechanismus, bei dem die Entstehung eines beta-Laktamacylester-Enzymkomplexes von einer Hydrolyse gefolgt wird. Erst kürzlich wurde gezeigt, dass H-Brücken immense elektrische Felder erzeugen und damit als Hauptantriebskraft enzymatische Reaktion um 5 Größenordnungen beschleunigen können. Eine ähnliche Situation ist in beta-Laktamasen sehr wahrscheinlich, die sehr starke H-Brücken zwischen dem beta-Laktam und dem Oxyanionenloch des aktiven Zentrums ausbilden und somit die Antibiotika-Resistenz regulieren können. Interessanterweise, verfügen beta-Laktame mit ihrer Carbonylgruppe über eine intrinsische sog. Starkreportergruppe, welche es erlaubt elektrische Felder mithilfe des Schwingungs-Stark-Effekts zu bestimmen. In dem vorliegenden Projekt soll mithilfe einer interdisziplinären Herangehensweise, die biologische, schwingungsspektroskopische und theoretische Methoden verbindet, die Evolution der elektrischen Felder des aktiven Zentrums von beta-Laktamasen entlang klinisch auftretender und für Resistenzen verantwortlicher Mutanten untersucht werden. Der Fokus wird hierbei auf den Evolutionspfad TEM-1 - TEM-12 - TEM-10 - TEM-5 (CAZ-1) gelegt, der letztlich zu beta-Laktamasen mit erweitertem Wirkspektrum, unter anderem gegen Cephalosporine 3. Generation, führt. Das gewonnene Wissen ist von entscheidender Bedeutung für die biomedizinische Forschung und wird einen wichtigen Beitrag im Kampf gegen die globale Bedrohung der antimikrobiellen Resistenzen leisten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Steven G. Boxer