RET als neue Rezeptor-Tyrosin-Kinase der Mastzelle: Autokrine und parakrine Aktivierung von RET und seine Wirkungsweise in Mastzellen im Kontext menschlicher Haut

• Antragstellerin: Dr. Magda Babina
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323618061

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mastzellen (MCs) reifen in peripheren Geweben wie der Haut, wo sie physiologische Prozesse steuern, bei Fehlregulation aber wesentlich zu allergischen Erkrankungen beitragen. Die Mechanismen der Differenzierung und des Überlebens humaner MC sind unvollständig verstanden. Dieses Projekt untersuchte Rezeptornetzwerke dermaler MCs mit besonderem Augenmerk auf den Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) KIT und RET. Während KIT als zentral für die MC-Entwicklung galt, wurde im Verlauf des Projekts eine entscheidende Rolle von RET demonstriert. Mit einem Fokus auf KIT wurde zunächst gezeigt, dass sein Ligand SCF das MC-Phosphoproteom massiv verändert, wobei über 50% der Phosphostellen (≈5.400) eine Regulation erfuhren. Das aktivste Modul war Raf/MEK/ERK, gefolgt von PI3K. ERK und PI3K zeigten funktionelle Redundanz beim Überlebensschutz, während ERK eine einzigartige Rolle bei der Zytokinproduktion spielte. Basierend auf phosphoproteomischen und anderen Daten ließen sich zwei neue Regulatoren der RTK-Aktivität identifizieren: Capicua (CIC), ein Transkriptionsrepressor, und RHEX (c1orf186), eine wenig charakterisierte Signalkomponente, die fast ausschließlich in MCs exprimiert wird. Beide hemmten die SCF-vermittelte Signalübertragung, wenngleich über unterschiedliche Mechanismen. Ihre weitere Erforschung sollte ein wichtiges künftiges Ziel sein. Neben RTKs und ihren Liganden wurden auch Alarmine – Schlüsselmarker der entzündeten Haut – als MC-unterstützende Faktoren untersucht. Hier verbesserte TSLP das Überleben über STAT5- und JNK-Signalwege, während akutes IL-33 Proliferation und Degranulation unterstützte und Zytokinproduktion ermöglichte. Chronische IL-33-Exposition hingegen verschob MCs in eine stärker anti-inflammatorische Richtung, was die duale Natur des Alarmins unterstreicht. Besonders relevant war die Rolle des Transkriptionsfaktors CREB für Haut-MCs. Er agierte in einer „Feedforward“-Schleife mit KIT und spielte im Zusammenhang mit RET eine noch gewichtigere Rolle. RET unterstützte MCs autokrin über eigenes GDNF. Seine Hemmung führte zu massivem MC- Verlust. Mechanistisch betrachtet operierte RET über eine p38-CREB-Achse, wobei beide Elemente für native MCs unverzichtbar waren. Überraschenderweise war RET für die KIT-Expression erforderlich, was auf einen dualen Wirkungsmechanismus hinweist, einerseits über die intrinsische Kinaseaktivität von RET, andererseits durch Unterstützung von KIT. Die RET-Expression war bei ex vivo MCs am höchsten und sank in Kultur zeitgleich mit einer zunehmenden Dominanz von KIT. Insgesamt lieferte das Projekt einen umfassenden Einblick in MC-Regulierungsnetzwerke und etablierte RET als MC-erhaltende RTK, CREB als Master-Regulator und CIC/RHEX als neue Modulatoren der MC-Signaltransduktion. Diese Erkenntnisse vertiefen das Verständnis der Haut-MC-Biologie und könnten helfen, therapeutische Ansätze für MC-bedingte Erkrankungen zu identifizieren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• An efficient method for gene knock‐down by RNA interference in human skin mast cells. Experimental Dermatology, 26(11), 1136-1139.
  Hazzan, Tarek; Guhl, Sven; Artuc, Metin; Franke, Kristin; Worm, Margitta; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• Apoptotic resistance of human skin mast cells is mediated by Mcl-1. Cell Death Discovery, 3(1).
  Hazzan, Tarek; Eberle, Jürgen; Worm, Margitta & Babina, Magda
  
• IL-33 and MRGPRX2-Triggered Activation of Human Skin Mast Cells—Elimination of Receptor Expression on Chronic Exposure, but Reinforced Degranulation on Acute Priming. Cells, 8(4), 341.
  Wang, Zhao; Guhl, Sven; Franke, Kristin; Artuc, Metin; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• Thymic Stromal Lymphopoietin Interferes with the Apoptosis of Human Skin Mast Cells by a Dual Strategy Involving STAT5/Mcl-1 and JNK/Bcl-xL. Cells, 8(8), 829.
  Hazzan, Tarek; Eberle, Jürgen; Worm, Margitta & Babina, Magda
  
• Yin-Yang of IL-33 in Human Skin Mast Cells: Reduced Degranulation, but Augmented Histamine Synthesis through p38 Activation. Journal of Investigative Dermatology, 139(7), 1516-1525.e3.
  Babina, Magda; Wang, Zhao; Franke, Kristin; Guhl, Sven; Artuc, Metin & Zuberbier, Torsten
  
• Cytokines Stimulated by IL-33 in Human Skin Mast Cells: Involvement of NF-κB and p38 at Distinct Levels and Potent Co-Operation with FcεRI and MRGPRX2. International Journal of Molecular Sciences, 22(7), 3580.
  Franke, Kristin; Wang, Zhao; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• How “Neuronal” Are Human Skin Mast Cells?. International Journal of Molecular Sciences, 23(18), 10871.
  Babina, Magda; Franke, Kristin & Bal, Gürkan
  
• The SCF/KIT axis in human mast cells: Capicua acts as potent KIT repressor and ERK predominates PI3K. Allergy, 77(11), 3337-3349.
  Franke, Kristin; Kirchner, Marieluise; Mertins, Philipp; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• Clorfl86/RHEX Is a Negative Regulator of SCF/KIT Signaling in Human Skin Mast Cells. Cells, 12(9), 1306.
  Franke, Kristin; Bal, Gürkan; Li, Zhuoran; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• CREB Is Activated by the SCF/KIT Axis in a Partially ERK-Dependent Manner and Orchestrates Survival and the Induction of Immediate Early Genes in Human Skin Mast Cells. International Journal of Molecular Sciences, 24(4), 4135.
  Franke, Kristin; Bal, Gürkan; Li, Zhuoran; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• CREB Is Indispensable to KIT Function in Human Skin Mast Cells—A Positive Feedback Loop between CREB and KIT Orchestrates Skin Mast Cell Fate. Cells, 13(1), 42.
  Bal, Gürkan; Schneikert, Jean; Li, Zhuoran; Franke, Kristin; Tripathi, Shiva Raj; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• Characterization of Freshly Isolated Human Peripheral Blood B Cells, Monocytes, CD4+ and CD8+ T Cells, and Skin Mast Cells by Quantitative Transcriptomics. International Journal of Molecular Sciences, 25(23), 13050.
  Akula, Srinivas; Alvarado-Vazquez, Abigail; Haide Mendez Enriquez, Erika; Bal, Gürkan; Franke, Kristin; Wernersson, Sara; Hallgren, Jenny; Pejler, Gunnar; Babina, Magda & Hellman, Lars
  
• CREB Is Critically Implicated in Skin Mast Cell Degranulation Elicited via FcεRI and MRGPRX2. Cells, 13(20), 1681.
  Li, Zhuoran; Schneikert, Jean; Tripathi, Shiva Raj; Jin, Manqiu; Bal, Gürkan; Zuberbier, Torsten & Babina, Magda
  
• Cultures of Human Skin Mast Cells, an Attractive In Vitro Model for Studies of Human Mast Cell Biology. Cells, 13(1), 98.
  Akula, Srinivas; Tripathi, Shiva Raj; Franke, Kristin; Wernersson, Sara; Babina, Magda & Hellman, Lars
  
• Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell-mediated processes for inflammatory signal relay. Cell, 187(19), 5316-5335.e28.
  Mihlan, Michael; Wissmann, Stefanie; Gavrilov, Alina; Kaltenbach, Lukas; Britz, Marie; Franke, Kristin; Hummel, Barbara; Imle, Andrea; Suzuki, Ryo; Stecher, Manuel; Glaser, Katharina M.; Lorentz, Axel; Carmeliet, Peter; Yokomizo, Takehiko; Hilgendorf, Ingo; Sawarkar, Ritwick; Diz-Muñoz, Alba; Buescher, Joerg M.; Mittler, Gerhard ... & Lämmermann, Tim