Promotion of regulatory B cell function by catecholamines - implications for autoimmune arthritis
Final Report Abstract
Das sympathischen Nervensystem kann über Neurotransmitter Immunzellen beeinflussen und spielt damit auch bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine Rolle für den Verlauf. Dies ist für die rheumatoide Arthritis v.a. im Tiermodell der Kollagen-induzierten Arthritis gut untersucht. In Vordaten zu diesem Projekt konnten wir bereits zeigen, dass B-Zellen ein wichtiges Glied im Rahmen der sympathischen Regulation von Entzündung spielen. So konnte der Verlauf der Modellarthritis über β-adrenerge Rezeptoren auf B-Zellen verbessert werden. Es blieben aber einige Fragen zum Mechanismus offen, die im aktuellen Projekt untersucht werden sollten. Relativ früh im Projektverlauf war allerdings klar, dass Katecholamine nicht nur durch das sympathische Nervensystem von extern bereitgestellt werden, sondern dass ein relevanter, endogener Katecholaminstoffwechsel der B-Zellen existieren muss, der eine wichtige Rolle bei der neuroimmunologischen Regulation der B-Zellen spielt. Es wurde deshalb im Projekt auf die Charakterisierung dieses endogenen Stoffwechsels fokussiert, welcher daraufhin zum ersten Mal umfassend dargestellt werden konnte. Es wurde erstmals gezeigt, dass B-Zellen in der Lage sind Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin) zu synthetisieren, in Vesikeln zu speichern und wieder freizusetzen. Dies konnte vorerst an murinen B-Zellen gezeigt werden. Es konnte auch gezeigt werden, dass das geschwindigkeitsbestimmende Enzym zur Katecholaminsynthese, die Tyrosinhydroxylase (TH), im Verlauf der Kollagen-induzierten Arthritis in B- Zellen zunimmt. Über die synthetisierten Katecholamine können die B-Zellen in para- und/oder autokriner Art und Weise, v.a. über β-adrenerge Mechanismen und a.e. über eine Regulation von IL- 10, ihrer immunsuppressiven Eigenschaften steigern und T-Zellen supprimieren. Da TH bei Aktivierung der B-Zellen, v.a. über einen TLR-9 Stimulus, hochreguliert wird und IL-10-positive B-Zellen zu über 80% auch TH+ sind, konnten wir mit der TH im Rahmen dieses Projekts auch einen neuen Marker für murine, IL-10-produzierende B-Zellen postulieren. Wir konnten außerdem im Rahmen des Projekts eine neue, automatisierte Methode zur gleichzeitigen Zählung von TH+ Zellen und sympathischen Nervenfasern in Geweben etablieren, die für die zukünftigen neuroimmunologischen Forschungen eine entscheidende Verbesserung bringt. Im Laufe des Projekts wurde auch klar, dass die Untersuchung der Entzündungsregulation bei rheumatoider Arthritis im humanen System an in vitro Kokultursystemen einen attraktiven Ansatz bildet, um zukünftig tierexperimentelle Ansätze weniger zu brauchen. Wir fingen deshalb an, zunächst ein B-Zell – synoviale Fibroblasten Kokultursystem generell aber auch bzgl. des adrenergen Systems auf Fibroblasten zu charakterisieren. Hier konnten wir zeigen, dass auch Fibroblasten diverse adrenerge Rezeptoren tragen, darunter auch β3 Rezeptoren, die bisher noch nicht auf synovialen Fibroblasten beschrieben sind und über die von synovialen Fibroblasten produzierte, entzündliche Mediatoren reguliert werden können. Im Verlauf des Projekts eröffneten sich auch weitere, vielversprechende Möglichkeiten. Im Rahmen der Betrachtung verschiedener immunsuppressiver B-Zellen begannen wir in Kooperation mit Prof. Schrader (molekulare Kardiologie) auch den Adenosinstoffwechsel humaner B-Zellen von Gesunden und im Rahmen chronischer Entzündung (systemsicher Lupus) näher zu charakterisieren und fanden einen eindrücklichen, B-Zell spezifischen Defekt eines Enzyms zur Herstellung des antiinflammatorischen Adenosins. Zusammenfassend wurden im aktuellen Projekt aufgrund der Erkenntnisse zum endogenen Katecholaminstoffwechsel von B-Zellen auch einige neue potentielle Ziele für die therapeutische Immunmodulation identifiziert, die in zukünftigen Untersuchungen bzgl. ihrer klinischen Relevanz weiter untersucht werden können.
Publications
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Introduction and validation of a new semi-automated method to determine sympathetic fiber density in target tissues. PLoS One. 2019 May 29;14(5):e0217475
Bleck D, Ma L, Erdene-Bymbadoo L, Brinks R, Schneider M, Tian L, Pongratz G
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TLR9-activated B cells improve their regulatory function by endogenously produced catecholamines
Nadine Honke, Torsten Lowin, Birgit Opgenoorth, Namir Shaabani, Alexander Lautwein, John R. Teijaro, Matthias Schneider, Georg Pongratz
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Das gestresste Immunsystem und Autoimmunität. Aktuelle Rheumatologie, 2021
Pongratz G
